[发明专利]外泌体环状RNA101093作为肺腺癌诊断标志物

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体是外泌体环状RNA101093作为肺腺癌诊断标志物，本发明首次证实外泌体环状RNA101093可作为肺腺癌的诊断标志物以及外泌体环状RNA101093可抑制肺腺癌铁死亡敏感性，表明抑制外泌体环状RNA101093生成的功能的药物可以提高铁死亡药物对肺腺癌病人的临床疗效，为肺腺癌患者提供了一种新的治疗药物，有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是外泌体环状RNA101093作为肺腺癌诊断标志物。

背景技术

外泌体是由活细胞分泌的直径约为30-150nm的小囊泡，存在于细胞培养上清液、血清、血浆、唾液、尿液、羊水以及其它生物体液中^[1]；外泌体携带有多种蛋白质、脂类、RNA等重要信息，其中环状RNA是外泌体中所含的重要内容物^[2]。环状RNA的共价闭环结构不易被核酸外切酶降解，因而具有较高的稳定性^[3]。有研究表明环状RNA与肺腺癌的发生发展过程密切相关^[4]。

根据2020年全球最新癌症数据^[5]，由于新发病例数的快速增长，乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌症。然而，肺癌死亡病例仍居所有癌症之首。在我国，肺癌的发病率和死亡率均位于癌症之首。肺腺癌是最常见的亚型，约占所有肺癌病例的40％^[6]。虽然手术切除是早期肺腺癌最有效的治疗方法，但晚期患者可能受益于辅助细胞毒治疗^[7,8]。然而，化疗耐药往往是肺腺癌患者复发的主要原因^[6]。2012年，哥伦比亚大学Stockwell实验室报道erastin等一类小分子抗肿瘤化合物能够诱导大量的细胞死亡，该类型细胞死亡依赖于细胞内的铁离子和脂质过氧化物，并将之命名为ferroptosis，即铁死亡，其在形态学、生物学及基因水平上均明显不同于凋亡、坏死、自噬等其他形式的细胞死亡^[9]。最近，有研究表明顺铂耐药的肺腺癌细胞对铁死亡敏感，诱导铁死亡的疗法可以为顺铂治疗失败的肺腺癌患者提供新的治疗方案^[10]。与其他类型的癌症相似，肺腺癌对铁死亡的敏感性可能有所不同，是否存在某种环状RNA可以预示肺腺癌细胞或患者样本对铁死亡的敏感程度尚不清楚。铁死亡敏感性一定程度与肿瘤抗氧化能力有关，所以铁死亡敏感性标志物也可作为肿瘤早期诊断标志物，从肿瘤抗氧化水平提升角度预测肿瘤早期发病。

中国专利申请：CN202110024523.X公开了一种肺腺癌铁死亡敏感性标志物ADCY10及其应用，该专利首次实验发现肺腺癌铁死亡敏感性标志物：ADCY10，该专利还包括检测所述标志物表达量的试剂在制备评估肺腺癌铁死亡敏感性的试剂盒中的应用。实验结果表明(1)与肺腺癌I期原代细胞相比，ADCY10表达较高的肺腺癌III期原代细胞对铁死亡促进剂erastin处理更为敏感。(2)与亲本细胞系相比，铁死亡促进剂erastin和sorafenib对高水平表达ADCY10的AZD9291(第三代EGFR-TKI)耐药肺腺癌细胞具有更强的抑制作用，提示铁死亡相关治疗也可能是第三代EGFR-TKI耐药肺腺癌患者的一种选择。中国专利申请：CN202110966027.6公开了涉及下调RBMS1表达的试剂在制备治疗肺癌的药物中的应用，属于诊断试剂盒技术领域。该专利提供了下调RBMS1表达的试剂在制备治疗肺癌的药物中的应用，有助于实现治疗肺癌的药物的制备。但是关于本发明外泌体环状RNA101093作为肺腺癌诊断标志物目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供外泌体环状RNA101093作为肺腺癌诊断标志物。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

第一方面，本发明提供了外泌体环状RNA101093的抑制剂在制备治疗肺腺癌的药物中的应用。

优选地，如上所述抑制剂选自生物大分子或化合物小分子。