[发明专利]一种注射用特利加压素的制备方法以及制得的注射用特利加压素

说明书

本发明提供了注射用特利加压素的制备方法，包括以下步骤：1)在真空冷冻干燥机中，将包含醋酸特利加压素与蔗糖的水溶液降温至第一温度并在该温度下预冻2～10h，所述第一温度为‑30～‑50℃；2)开启真空泵，待真空度≤10pa后，将步骤1)得到的产物升温至第二温度并在该温度下保持15h～40h，所述第二温度为0～‑20℃，升温与保持期间将真空度保持为15～20pa；3)将步骤2)得到的产物升温至第三温度并在该温度下保持15～30h，所述第三温度为20～45℃，并且升温与保持期间保持抽真空且禁止掺气。该方法简单易操作，适宜大规模工业化；制得的注射用特利加压素复溶性和稳定性良好，无萎缩现象和蜂窝状出现。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体而言，本发明涉及注射用特利加压素的制备方法。

背景技术

特利加压素是一种新型的人工合成的长效血管加压素制剂，化学名称“三甘氨酰基赖氨酸加压素”，属于一种前体药物，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素。正是这种“缓慢释放”机制，使其在一次给药后可维持平滑肌收缩长达10h，而同等剂量的血管加压素，其活性只能维持20-40分钟。另一方面，由于酶解速度缓慢，循环中的赖氨酸加压素达不到中毒水平，因此特利加压素的使用比较安全。

特利加压素的药理作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量(如减少肠系膜、脾、子宫等血流)，从而减少门静脉血流、降低门静脉压；另一方面，其还可降低血浆肾素浓度的作用，从而增加肝肾综合征患者的肾血流量，提高肾功能、增加尿量。特利加压素是目前唯一能够提高食管静脉曲张破裂出血患者死亡率的药物，在临床上主要用于治疗静脉曲张破裂出血；除此以外，特利加压素现在也已成功用于肝肾综合征，并在难治性休克、心肺复苏中可能发挥有益的作用。与血管加压素相比，它作用持久，不引起危险性并发症，包括促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症，而且使用方法简单(可用静脉注射)，更适合于对急危重症患者的抢救与治疗。

特利加压素的现有给药方式是静脉注射。注射用特利加压素通常通过冻干醋酸特利加压素溶液得到，目前尚缺少效果优异的冻干工艺。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种注射用特利加压素的制备方法。本发明的目的还在于提供所制得的注射用特利加压素。

本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种注射用特利加压素的制备方法，包括以下步骤：

1)在真空冷冻干燥机中，将包含醋酸特利加压素和蔗糖的水溶液降温至第一温度并在该温度下预冻2～10h，所述第一温度为-30～-50℃；

2)开启真空泵，待真空度≤10pa后，将步骤1)得到的产物升温至第二温度并在该温度下保持15h～40h，所述第二温度为0～-20℃，并且升温与保持期间将真空度保持为15～20pa；

3)将步骤2)得到的产物升温至第三温度并在该温度下保持15～30h，所述第三温度为20～45℃，并且升温与保持期间保持抽真空且禁止掺气。

优选地，所述步骤1)中的水溶液中，醋酸特利加压素与蔗糖的质量比为1:2～10，优选1:3～6，更优选1:5。

优选地，所述步骤1)中，将所述水溶液放置于隔板上进行降温；更优选地，所述水溶液与隔板的温度均为室温。

优选地，所述水溶液包含质量浓度为0.5mg/mL～2mg/mL、更优选1mg/mL～1.5mg/mL、进一步优选1mg/mL的醋酸特利加压素。

优选地，所述水溶液包含质量浓度为4～6mg/mL、更优选5～6mg/mL、进一步优选5mg/mL的蔗糖。

优选地，所述水溶液的pH值为3.5～4.0，优选3.6～3.9；优选地，以盐酸调节水溶液的pH值。