[发明专利]一种米力农与酮咯酸共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及药物共晶技术领域，具体涉及一种米力农‑酮咯酸共晶及其制备方法，所述共晶由米力农与酮咯酸按摩尔比1:1结合形成，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.9±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、15.8±0.2°、17.8±0.2°处有特征峰；本发明提供的米力农‑酮咯酸共晶具有较好的稳定性，较高的溶解度，制备方法简单易行，成本低廉，便于规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，具体涉及一种米力农与酮咯酸药物共晶及其制备方法。

背景技术

米力农，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C₁₂H₉N₃O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：

米力农是一种强心药，具有增强心肌收缩力和直接扩张血管作用，其作用机理与氨力农相同，耐受性较好。有扩张血管平滑肌作用，能降低心脏负荷，还能极好地改善肾脏和肌肉供血，无严重不良反应。适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。但是米力农在水中几乎不溶，因此在制备米力农的制剂产品时，需要加入特殊的辅料来改善其溶解性。现有的制剂方法通常采用加入助溶剂及pH调节剂来改善其水溶性，而且用量较大，容易带来毒副作用。如专利CN106361710B公开了一种先在乙醇+丙酮+水的溶剂中析出晶体，再使用乳酸作为pH调节剂制备制剂的方法，但乳酸是消旋体，由L-乳酸和D-乳酸组成，由于人体内只有代谢L-乳酸的酶且代谢能力有限，如果摄入过量D-乳酸，还会引起代谢紊乱甚至酸中毒；专利CN9151919A公开了使用盐酸、磷酸、硫酸等无机酸成盐后再制备成冻干制剂的方法，但采用无机酸作为助溶剂，盐酸带入的氯有可能引发高氯血症，而磷酸、硫酸等助溶效果不佳。另外，由于米力农几乎不溶于水，在大生产过程中，会带来溶解时间长，溶解不完全，不溶性微粒超标的问题，影响产品质量。

综上，现有技术仍未能彻底解决米力农自身溶解性差和稳定性差的问题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本申请旨在提供一种具有较高溶解性和良好稳定性的米力农新晶型，具体提供了一种米力农-酮咯酸共晶，并提供了其制备方法。

酮咯酸(Ketorolac)是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，该药镇痛作用同吗啡相当，强于阿司匹林、消炎痛及萘普生。化学名称：(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，分子式：C₁₅H₁₃NO₃，结构式为：

本发明的具体a技术内容如下：b

本发明第一方面，提供了米力农-酮咯酸共晶，所述共晶的晶体单元中，米力农与酮咯酸的摩尔比为1:1。

优选的，所述米力农-酮咯酸共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.9±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、15.8±0.2°、17.8±0.2°处有特征峰。

优选的，所述米力农-酮咯酸共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在2θ值为7.9±0.2°、8.9±0.2°、10.2±0.2°、13.3±0.2°、15.4±0.2°、15.7±0.2°、15.8±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、30.0±0.2°、31.3±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述米力农-酮咯酸共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。