[发明专利]一种盐酸甲氧明的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，属于有机合成技术领域；本发明的技术方案以2,5‑二甲氧基苯甲醛为起始原料，经(a)格式反应后水解，或(b)Reformatsky反应后氨解，或(c)Reformatsky反应，得3‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基丙酰胺，接着将制备得到的3‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基丙酰胺经霍夫曼降解反应后成盐，得盐酸甲氧明；本发明的技术方案采用简单易得的2,5‑二甲氧基苯甲醛为起始原料，可从(a)‑(c)三条反应路线中任意选择一条合成关键中间体3‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基丙酰胺，再对关键中间体进行霍夫曼降解后成盐即得盐酸甲氧明，提供的反应条件温和、反应过程安全可控、总反应收率高、纯度高，能够用于放大生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸甲氧明的合成方法。

背景技术

盐酸甲氧明为α受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外 周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用；因此，盐酸甲氧 明适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压及脊髓麻醉前预防低血压 症、室上性阵发性心动过速，也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭 所引起的低血压休克。

现有的盐酸甲氧明工业化合成路线见下式所示，主要以2,5-二甲氧基苯丙酮 为起始物料，与亚硝酸酯类发生肟化反应生成羟肟，再经还原后得到盐酸甲氧 明；该路线起始物料2,5-二甲氧基苯丙酮一般由傅克反应制得，价格较贵，副产 物多难以提纯，肟化反应使用毒性较大的亚硝酸酯类物质，肟化产物稳定性较 差，且反应使用的氯化氢气体对设备腐蚀性较大，中间体使用钯碳还原可能会 引入重金属杂质。因此，开发一条安全高效节能的盐酸甲氧明合成路线很有必 要。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种操作简单、反 应条件温和、适用于放大生产的盐酸甲氧明的合成方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种盐酸甲氧明的合成方法， 所述合成方法包括以下步骤：

(1)以2,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经(a)格式反应后水解，或(b)Reformatsky反应后氨解，或(c)Reformatsky反应，得3-(2,5-二甲氧基苯基) -3-羟基-2-甲基丙酰胺；

(2)将3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺经霍夫曼降解反应后 得甲氧明，接着甲氧明成盐，得盐酸甲氧明；

本发明的技术方案采用简单易得的2,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，可从 (a)-(c)三条反应路线中任意选择一条合成关键中间体3-(2,5-二甲氧基苯基) -3-羟基-2-甲基丙酰胺，再对关键中间体进行霍夫曼降解后成盐即得盐酸甲氧明， 提供的反应要求不苛刻，反应条件温和、反应过程安全可控，能够用于放大生 产。

作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，(a)格式 反应后水解具体包括以下步骤：将金属催化剂、碘甲烷和卤代试剂加入到有机 溶剂中后于氮气环境下加热回流，接着冷却至室温后加入2,5-二甲氧基苯甲醛反 应，反应结束后，经氯化铵溶液水解、乙酸乙酯萃取，得3-(2,5-二甲氧基苯基) -3-羟基-2-甲基丙腈；接着将制备得到的3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基 丙腈和碱加入到二甲基亚砜中，随后往二甲基亚砜溶液中滴加过氧化氢溶液进 行水解反应，反应结束后，将反应液倒入水中，抽滤并收集固体，将固体用乙 酸乙酯重结晶，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；所述金属催 化剂包括金属镁或金属锌；所述卤代试剂包括2-氯丙腈、2-溴丙腈或2-碘丙腈； 所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚；所述碱包 括碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或叔丁醇碱金属盐；

优选地，所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或 叔丁醇钠；