[发明专利]一种合成正丁基苯酞的新方法

说明书

本发明公开了一种合成正丁基苯酞(NBP)的新方法，该方法包括如下步骤：以邻溴苯甲醇为起始原料，然后加入正丁基锂和正戊醛，搅拌反应一定时间后得到中间体1‑[2‑(羟甲基)苯基]‑1‑戊醇；利用九水合硝酸铁/2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物/氯化钾的催化体系，在一定温度下，通过氧气氧化的方法由该中间体转化为正丁基苯酞产物。该方法原料易得，反应条件较为温和，产率较高，具有工业化生产的价值。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种合成正丁基苯酞的新方法。

背景技术

正丁基苯酞(n-butylphthalide，NBP)，化学名3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，俗称芹菜甲素，商品名为恩必普。其为芹菜挥发油的主要成分。研究表明，正丁基苯酞具有治疗缺血性脑卒的功能，并且具有抗惊厥、降压等药理活性。该药物已经上市并投入使用。

目前NBP的合成方法已经有一些报道，例如下文所述：

以邻苯二甲酸和正戊酸酐为原料在高温下反应生成3-丁烯苯酞，然后利用Pd/C催化氢化还原得到正丁基苯酞产物(兰州大学学报—自然科学板,1990,26,118)。但是该方法产率较低，且成本较高。专利CN101962374报道了以邻苯二甲酸酐为原料与正丁基溴化镁反应得到邻戊酰基苯甲酸，然后利用硼氢化钠还原后再环化得到正丁基苯酞的方法。专利CN105367526报道了以邻腈基苯甲醛为起始原料，在低温下与正丁基溴化镁反应后再在酸性条件下回流，从而得到NBP的合成方法。专利CN108203421从邻二溴苯出发，在正丁基锂的作用下依次与干冰和正戊醛反应，然后加入盐酸反应得到NBP。专利WO2016079759从2-甲基苯甲醛出发，先与乙二醇反应生成缩醛，然后在丁基锂的作用下与1-碘丁烷反应，脱保护后得到邻戊基苯甲醛，再用Ti superoxide和过氧叔丁醇在80℃下氧化得到NBP。该方法所用氧化剂成本较高，在80℃下反应具有一定的危险性，不利于工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种合成正丁基苯酞的新方法，通过邻溴苯甲醇与正丁基锂和正戊醛反应得到中间体1-[2-(羟甲基)苯基]-1-戊醇1a，在九水合硝酸铁/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物/氯化钾的催化体系下，通过氧气氧化得到正丁基苯酞；其反应式如下：

具体步骤是：

步骤(1)、向邻溴苯甲醇(3a)的四氢呋喃和正己烷的混合溶液中滴加正丁基锂溶液，温度1控制在-25℃至-15℃，滴加完毕后搅拌一段时间；然后在氮气保护下滴加正戊醛，滴加完毕后转至室温下继续反应，反应结束后，用饱和氯化铵溶液猝灭，通过萃取、快速柱层析，得到中间体1-[2-(羟甲基)苯基]-1-戊醇(1a)；

步骤(2)、将2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯化钾、九水合硝酸铁、溶剂和步骤(1)中制得的中间体1-[2-(羟甲基)苯基]-1-戊醇1a加入到Schlenk管中，换气(氧气)一次，在温度2下搅拌反应。反应结束后，快速柱层析，得到产物正丁基苯酞2a。

步骤(1)中，所述邻溴苯甲醇、正丁基锂与正戊醛的投料摩尔比为1:(2.2-2.8):(1.3-1.7)；优选地，为1：2.5：1.5。

步骤(1)中，所述四氢呋喃和正己烷的混合溶液的用量为0.5-1.5mL/1毫摩尔邻溴苯甲醇，四氢呋喃/正己烷(v/v)为5/1-3/1；优选地，为1mL/1毫摩尔邻溴苯甲醇，四氢呋喃/正己烷(v/v)为4/1。

步骤(1)中，所述温度1为-25℃～-15℃；优选地，为-15℃。

步骤(1)中，滴加正丁基锂后的搅拌时间为2-3小时；优选地，为2小时。

步骤(1)中，滴加正戊醛后的反应时间为10-18小时；优选地，为13-15小时。