[发明专利]一种回收获得高纯度普伐他汀酯的方法

说明书

本发明属于医药产品的分离纯化技术领域，具体涉及一种回收获得高纯度普伐他汀酯的方法。本发明回收获得高纯度普伐他汀酯的方法采用普伐他汀酯母液为提取原料，通过碳酸氢钠溶液洗涤、回流提取、降温结晶沉淀、冷乙酸丁酯洗涤、真空干燥、丙酮水溶液洗涤、降温结晶、真空干燥等步骤制得的高纯度普伐他汀酯。本发明提供的回收获得高纯度普伐他汀酯的方法制得的普伐他汀酯的含量高达97％，EP杂质A、EP杂质C和保留时间约11分钟的未知杂质均小于0.1％，相较于现有普伐他汀酯具有纯度高，制备方法操作简便的特点。

技术领域

本发明属于医药产品的分离纯化技术领域，具体涉及一种回收获得高纯度普伐他汀酯的方法。

背景技术

普伐他汀钠Pravastatin Sodium是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)抑制剂。它通过抑制人体内胆固醇合成，可有效降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白，最初用于治疗高血脂症和家族性高胆固醇，后来适应症不断扩大，可以减缓动脉粥样硬化的发展，减少冠状动脉粥样硬化病变和临床心血管事件的发生；长期服用普伐他汀，无论病人是否患有冠心病，都能减低各种原因所致的死亡率，成为目前他汀类药物中仅有的可用于胆固醇水平较高的或者冠心病的病人进行心脏病、中风一级和二级防御的药物。

普伐他汀钠通过发酵和提取纯化获得，即发酵获得含普伐他汀的发酵液，并对发酵液中的产品进一步提取纯化。现有技术中，有树脂分离法、胺盐法和内酯化法等。

其中，内酯化法是先将发酵液中的普伐他汀酸化成普伐他汀酸，然后在疏水性有机溶剂中高温使普伐他汀酸内酯化获得普伐他汀内酯(也叫普伐他汀酯)，经纯化后获得高纯的普伐他汀酯精品。在普伐他汀酯纯化过程中，会产生大量的普伐他汀酯母液，其中含有大量的普伐他汀酯产品和大量的杂质，包括EP杂质A、EP杂质C和保留时间约11分钟的未知杂质等，现有技术没有公开如何从普伐他汀酯母液中回收得到高纯的普伐他汀酯，尤其是EP杂质A、EP杂质C和保留时间约11分钟的未知杂质不能有效地去除以达到药品标准。

郭月玲等《普伐他汀钠盐的制备新方法》中，将发酵液中的产品转化为普伐他汀胺盐，再将普伐他汀胺盐溶于氢氧化钠的水溶液中，分去二环己胺，加入丙酮使普伐他汀钠盐沉淀结晶析出，得到普伐他汀钠。

专利US4,346,227公开了内酯化法提取纯化获得普伐他汀钠，通过将发酵液酸化到pH为3并使用乙酸乙酯萃取普伐他汀和其它非亲水性有机物，然后用盐水洗涤，从发酵液中分离普伐他汀。通过加入催化量的三氟乙酸，然后用稀碳酸氢钠中和、硫酸钠干燥并蒸干，将普伐他汀游离酸内酯化。残余物通过制备性反相高效液相色谱法(“HPLC”)纯化。

专利US5942423公开了使用Actinomadura菌株由美伐他汀的微生物羟基化作用产生普伐他汀。在优选实施方案中，普伐他汀使用通常的已知技术，例如沉淀、萃取和色谱法析出、富集、分离或纯化。公开HPLC作为从发酵液中分离普伐他汀的优选方法。

专利US5202029公开了使用HPLC纯化HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。本领城技术人员将认识到，HPLC并非大量制备化合物经济可行的纯化方法，并且与高容量纯化相关的困难可能阻止HPLC的应用。

专利CN1886125A公开了生产高纯度普伐他汀的方法，通过:i)使用相对纯的起始物料合成普伐他汀或ii)使用吸附色谱法。

专利CN1468098A公开了胺盐法提取纯化普伐他汀钠。

美国专利5202029涉及一种利用HPLC纯化内酯形式的抑制素化合物的方法。将粗制发酵液(例如，洛伐他汀、西伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和美伐他汀)溶解在有机溶剂中，并通过HPLC柱洗脱。来自该柱的抑制素洗脱物作为溶质溶解在洗脱剂中。将洗脱剂部分蒸发，然后加入水以便诱导结晶。工业规模生产的主要缺陷是层析柱的成本太高。