[发明专利]原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂

说明书

本发明公开一种原酸酯混溶物药用辅料，涉及药用辅料领域，主要由不同原酸酯化合物按不同比例相互混溶或原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料按不同比例混溶得到；原酸酯化合物的化学式式I所示：其中R表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苯基。本发明还提供上述药用辅料的制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂。本发明的有益效果在于：本发明中的原酸酯混溶物药用辅料流动性可调节；降解速率可调控，药物释放速率可调节；良好溶剂，可溶解小分子及蛋白类药物；可制备局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂；良好生物相容性，代谢明确，易于临床转化使用。

技术领域

本发明涉及药用辅料领域，具体涉及一种原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂。

背景技术

聚原酸酯(Poly(ortho esters)，POE)是一种酸敏感可生物降解的高分子材料，自上世纪60年代美国Jorge Heller及其同事首次合成以来，因其具有独特的性能，在临床上得到广泛研究和应用。原酸酯键具有自催化功能，可根据需要赋予药物辅料特定生理微环境响应性，通过物理化学性质动态变化，实现药物在作用部位的长效缓释和靶向富集，增强治疗效果。因此，基于原酸酯构建人体特定pH(超)敏感的药物辅料具有重要的科学意义和临床应用价值。

传统聚原酸酯已经发展了四代，通常所用的制备方法多采用原酸酯和多元醇的酯交换缩合法及多元醇类与一种二(烯酮缩二醇)单体的加成聚合法，但这两种方法均存在较大局限：(1)酯交换法需要高温、高压、较长的反应时间以及分子量不可控等缺点，该种方法已经不再发展；(2)加成聚合法虽然取得了较大的成功，但需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件；(3)上述聚原酸酯材料均是固体或半固态聚合物，一方面难以与活性负载剂(药物)混溶，另一方面会影响活性负载剂(药物)以容易、可靠及可控的方式释放出来。因此，基于简单工艺制备具有一定流动性的原酸酯辅料以及探索其在医药领域的应用是人们研究的热点之一。

公开号为CN103804684B的专利公开一种聚原酸酯药用辅料及其缓释药物新制剂，采用酰胺反应得到的聚原酸酯药用辅料，虽然原酸酯单体稳定且聚合条件温和，但是该辅料存在以下问题：(1)固体粉末，没有流动性，无法直接作为良好的溶剂溶解药物，也无法直接用于局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂；(2)通过酰胺聚合得到，合成和纯化工艺虽有改进，但仍然复杂且每批次可重复性较差；(3)结构中存在大量酰胺键，一旦在体内水解出氨基，作为亲核试剂容易破坏部分药物的结构。

公开号为CN101052376A的专利申请公开一种半固体递送载体，但包括聚原酸酯和赋形剂，但其也存在以下问题：(1)半固体状，流动性差，因此，需要与聚原酸酯相容的液体赋形剂；(2)需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件；(3)聚原酸酯作为聚合物，其分子量分布具有一定的分散性且每批次可重复性较差。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于现有技术中的药用辅料为固体或半固体，没有流动性或流动性差，无法直接作为良好的溶剂溶解药物，也无法直接用于局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂，每批次可重复性较差，易破坏药物结构，提供一种原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题：

一种原酸酯混溶物药用辅料，主要由不同原酸酯化合物按不同比例相互混溶或原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料按不同比例混溶得到；

所述原酸酯化合物的化学式如式I所示：

其中R表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苯基。