[发明专利]用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向纳米粒及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向纳米粒及其制备方法，该制备方法包括：将海藻酸钠溶液滴加至5‑氨基水杨酸溶液中，制备海藻酸钠包覆5‑氨基水杨酸纳米晶；将壳聚糖溶液滴加至海藻酸钠包覆5‑氨基水杨酸纳米晶中，超声孵育后离心收集，得到壳聚糖包覆5‑氨基水杨酸纳米晶；将壳聚糖包覆5‑氨基水杨酸纳米晶悬浮在海藻酸钠溶液中，超声孵育后离心收集，得到壳聚糖‑海藻酸钠包覆5‑氨基水杨酸纳米晶；将壳聚糖‑海藻酸钠包覆5‑氨基水杨酸纳米晶在S100溶液中超声孵育，得到5‑氨基水杨酸结肠靶向纳米粒。通过以上步骤制备得到的5‑氨基水杨酸结肠靶向纳米粒可以避免药物在胃肠道上部(胃和小肠)的释放，而在结肠环境中持续缓慢释放。

技术领域

本发明属于医药工程的药物制剂领域，特别涉及一种用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向纳米粒及其制备方法。

背景技术

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种原因尚不十分明确的慢性非特异性炎症性肠病。临床以腹痛、腹泻、体重减轻、黏液脓血便为特征。目前认为溃疡性结肠炎的病因主要与免疫、遗传、感染、饮食及精神等多种因素相互作用的结果，核心以肠屏障功能障碍、肠道共生微生物失衡和肠道免疫反应失调有密切关联，最终导致严重的炎症反应。近年来，随着生活方式的现代化和环境的暴露，UC的发病率和患病率迅速上升，且趋于年轻化。

5-氨基水杨酸(5-ASA)是治疗溃疡性结肠炎的一线药物，已被广泛用于治疗轻、中度和活动性UC。据报道，其主要作用部位为肠道黏膜发生炎症的区域，作用机制为通过抑制结肠黏膜炎症介质(白三烯、前列腺素)和促炎性细胞因子的合成与释放，抑制炎性细胞的黏附、迁移和抗炎作用，并可清除活性氧自由基等损伤因子，达到治疗炎症的效果。尽管5-ASA对UC有效，但其治疗效果由于其水溶性差和溶解度低而受到很大限制。此外，5-ASA口服常规剂型在上肠区吸收迅速、广泛而需要非常大剂量的5-ASA来进行治疗增加了副作用的表现以及伴随腹泻影响在肠道滞留时间短，并导致在结肠区域药物局部浓度低，因此治疗UC的疗效较低为了提高药物的疗效，改善药物的溶解性及有效递送5-ASA至结肠区域是至关重要的。

纳米结晶是由纯药物粒子加入少量表面活性剂或聚合物为稳定剂，将药物颗粒分散在水中，通过自组装技术或破碎技术制备的一种亚微胶体分散系，粒径一般为10～1000nm。这种技术可以降低药物的粒径，增加难溶性药物的饱和溶解度和溶出速度，可将其制备成适合不同给药途径的药物制剂，增大载药量、减小给药剂量和频率，提高生物利用度。然而，单纯的药物纳米晶颗粒小，表面积大，易导致药物过早泄漏，会降低药物的治疗效果，导致不良的副作用。如何防止药物纳米晶在胃肠道上部迅速溶解，从而最大限度地增加药物与发炎结肠组织之间的接触并促进其在近端结肠中的释放是必须解决的问题。

口服结肠靶向给药系统(Oral colon-target drug delivery system，OCDDS)是通过药物传递技术使药物口服后在上消化道不释放，而被输送至回盲部后在结肠部位释放而发挥局部或全身疗效作用的一种新型定位给药系统。OCDDS能显著增强局部疗效，降低不良反应，弥补了许多传统口服制剂的不足，在许多胃肠道疾病如溃疡性结肠炎、克恩罗病、结肠癌等的治疗上有广阔的应用前景。

设计核-壳纳米粒子是众多正在研究的降低纳米粒子药物溶出速率的策略之一。核-壳纳米颗粒是一类纳米结构材料，由不同的聚合物材料制成外壳包围的内部核结构，其关键特征包括高载药效率和受控的药物释放。逐层(Layer-by-Layer，LbL)自组装技术主要利用带相反电荷的聚电解质之间的静电相互作用时聚电解质相互覆盖到纳米载体表面，从而增强其稳定性、细胞摄取、药物释放调控和靶向能力。通过反向电荷聚合电解质的多层交替沉积，载药载体和药物微晶以避免在到达结肠之前，胃肠道(GIT)上部中的药物的初始释放，从而减少了全身性副作用并增加了结肠中的药物利用率。

因此，本发明旨在通过自组装技术制备一种结肠靶向纳米粒，能够有效治疗溃疡性结肠炎，该药物制剂能够减少药物在胃和小肠的释放，而在结肠环境中实现持续缓慢的释放药物。

发明内容