[发明专利]一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯、6,8-二氯辛酸乙酯及硫辛酸的合成方法

说明书

本发明属于有机合成领域，涉及一种6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯、6,8‑二氯辛酸乙酯及硫辛酸的合成方法。所述6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯的合成方法包括在催化剂的存在下，采用MPV还原反应将6‑氧代‑8‑氯辛酸乙酯转化为6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯，所述催化剂由催化剂I和催化剂II组成，所述催化剂I为氯化锂和/或溴化锂，所述催化剂II为磷酸钾，所述催化剂I和催化剂II的摩尔比为1:(1～20)。本发明采用氯化锂/溴化锂与磷酸钾这两类无机盐共催化MPV还原反应，由此能够提高MPV还原反应的活性，所得产物收率高达80％以上，完美解决了现有的MPV还原反应条件不适用于6‑氧代‑8‑氯辛酸乙酯这一具有β位氯代羰基化合物的局限，该反应具有低成本、易操作、还原剂安全等优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯、6,8-二氯辛酸乙酯及硫辛酸的合成方法。

背景技术

硫辛酸是一种辅酶，在生物体三羧酸循环中具有重要作用。硫辛酸具有显著的抗氧化能力，在医药领域，硫辛酸被广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症；在保健品领域，硫辛酸主要用于清除体内自由基，防止脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤，达到预防和辅助治疗疾病的目的。

目前国内外工业上制备硫辛酸的主要方法是将6,8-二氯辛酸乙酯与二硫化钠进行硫代反应，然后碱性水解、酸化制得。其中，6,8-二氯辛酸乙酯是采用6-羟基-8-氯辛酸乙酯进行氯代工艺制备得到的。因此，6-羟基-8-氯辛酸乙酯是硫辛酸制备过程中的关键中间体。6-羟基-8-氯辛酸乙酯的具体结构如下所示：

6-羟基-8-氯辛酸乙酯的合成，主要是以己二酸为起始原料，经单边酯化、酰氯化、乙烯加成、羰基还原得到的。其中，关键的羰基还原反应是采用强还原剂(如硼氢化钾或硼氢化钠等)来还原6-氧代-8-氯辛酸乙酯得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯。反应式如下：

现存的该羰基还原反应需使用大量的强还原剂(硼氢化钾或硼氢化钠)，成本高，并且这类还原试剂的危险性大，反应需要在低温下进行，需要严格控制滴加速率，操作难度大，同时，反应还会产生大量的含硼废水，需要进一步处理将其转化为可以对外销售的硼酸盐或偏硼酸盐。

Meerwein-Ponndorf-Verley还原(MPV还原)是在催化剂作用下，采用异丙醇将醛或酮还原成相应醇的反应。MPV还原反应具有选择性好、反应条件温和、操作简单、所使用的还原剂安全性高等优点。常规的MPV还原主要是采用异丙苯铝作为催化剂，该方法存在Lewis酸性较强、对一些敏感的底物不适用同时反应会产生大量含铝废水的缺陷。

在探索新的还原工艺过程中发现，常规利用异丙苯铝作为催化剂的MPV还原反应对底物6-氧代-8-氯辛酸乙酯并不适用，异丙苯铝较强的Lewis酸性会使原料β位的氯发生消除反应，导致产物的产率很低。

综上，开发出具有更低成本、更加环保、更加高效的6-羟基-8-氯辛酸乙酯的合成工艺具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的之一是为了克服采用MPV还原反应将底物6-氧代-8-氯辛酸乙酯还原成6-羟基-8-氯辛酸乙酯时存在收率较低的缺陷，而提供一种能够提高产物收率的合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法。

本发明的目的之二在于提供一种6,8-二氯辛酸乙酯的合成方法。

本发明的目的之三在于提供一种硫辛酸的合成方法。

具体地，本发明提供了一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯的合成方法，其中，该方法包括在催化剂的存在下，采用MPV还原反应将6-氧代-8-氯辛酸乙酯转化为6-羟基-8-氯辛酸乙酯，所述催化剂由催化剂I和催化剂II组成，所述催化剂I为氯化锂和/或溴化锂，所述催化剂II为磷酸钾，所述催化剂I和催化剂II的摩尔比为1:(1～20)。