[发明专利]二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。本发明采用二甲双胍在体外对小鼠来源的肿瘤细胞进行预处理或荷瘤后通过腹腔注射体内给药，构建AMPK瞬时/持续活化的肿瘤模型，然后分别给予PD‑L1抗体或对照IgG进行治疗，确定二甲双胍和免疫检查点抑制剂具有协同效应，并且该协同效应依赖于NK细胞。本发明还公开了二甲双胍协同免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用以及一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物。其中，抗肿瘤药物组合物包括免疫检查点抑制剂和二甲双胍。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

根据《2020全球癌症统计》的最新数据，过去一年，全球约有1930万癌症新发病例和1000万癌症死亡病例，癌症已取代心血管疾病成为中高收入国家第一位的死亡因素，严重威胁人民的生命健康。目前最广泛使用的肿瘤一线治疗方法为：手术、放疗和化疗，这些传统治疗手段普遍具有特异性差等特点，即无法在发挥疗效的同时避免对正常组织细胞的损伤。机体免疫系统在对肿瘤细胞的监视、识别和清除中发挥至关重要的作用，近年来，以此为基础发展起来的肿瘤免疫疗法兴起，因其高效性和特异性而备受关注。其中，以靶向PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点阻断疗法在实体瘤的治疗中取得了令人惊喜的效果，在某些类型肿瘤中的疾病控制率甚至超过了80％。然而，目前只有一小部分肿瘤患者能够对该疗法产生应答。尽管已揭示出一些可能与该疗法响应相关的因素，如肿瘤细胞PD-L1的表达、突变负荷、新生抗原的表达、干扰素信号以及肿瘤免疫抑制微环境等，但目前对此的认识还相当有限。如何优化和改善免疫检查点阻断治疗效果、消除某些肿瘤对该疗法的抵抗，是目前肿瘤免疫治疗领域亟需解决的核心问题。

虽然已有报道称，某些化疗药物如奥沙利铂、环磷酰胺、紫杉醇等通过裂解肿瘤细胞释放肿瘤抗原、进而招募并活化抗原递呈细胞递呈更多肿瘤抗原给T细胞，因而可以增加免疫检查点抑制剂的疗效。但化疗药物的特异性差，对机体正常细胞会造成损伤，并可能会影响免疫细胞的效应功能，因而不是理想的增强免疫检查点阻断治疗疗效的辅助药物。我们前期研究发现，AMPK的活化水平在对PD-L1阻断治疗应答的肿瘤中显著升高、而在对PD-L1阻断治疗不应答的肿瘤中没有明显差异(图1)；使用药物抑制AMPK活化会显著削弱PD-L1阻断治疗的效果(图2)。这表明，AMPK活化对PD-L1阻断治疗疗效的发挥具有关键作用。二甲双胍是一种已在临床应用多年的治疗2型糖尿病的一线药物，毒性低、对机体副作用极小。同时，二甲双胍也是公认的AMPK激活剂。研究发现，二甲双胍激活AMPK后通过调控mTOR、p53等多种机制可以直接诱导肿瘤细胞死亡、抑制肿瘤细胞生长；还能通过调控巨噬细胞的型别转换、促进CD8⁺T细胞的浸润等，发挥抗肿瘤活性。因此，作为AMPK的激活剂，二甲双胍具有可以增强免疫检查点阻断治疗疗效的潜力。

发明内容

本发明旨在提供一种治疗2型糖尿病的药物二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。二甲双胍与PD-L1抗体联用，能够协同增强肿瘤免疫检查点阻断效果。发明人在研究中发现，AMPK活化对PD-L1阻断治疗疗效的发挥具有关键作用，并通过小鼠肿瘤模型证实，使用AMPK激活剂二甲双胍与PD-L1抗体联用可显著增强抗肿瘤效果，肿瘤体积明显减小、小鼠总体生存率也得到提升，并且该协同效应依赖于NK细胞。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

本发明第一方面提供二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。

优选地，所述免疫检查点阻断包括基于PD-L1抗体的免疫检查点阻断。

优选地，所述免疫检查点阻断为基于PD-L1抗体的免疫检查点阻断。

在本发明的技术方案中，二甲双胍通过激活AMPK/NK细胞轴，从而协同免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤效果。

本发明又一方面提供二甲双胍协同免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。