[发明专利]CB-5083作为程序性坏死激活剂的应用

说明书

本发明公开了CB‑5083作为程序性坏死激活剂的应用，本发明表明经CB‑5083处理后使结直肠癌细胞活性降低，结直肠癌细胞HCT116和HT29坏死增多，结直肠癌细胞内坏死标志蛋白HMGB1随CB‑5083处理浓度增加而增加，并通过敲低靶标MLKL回补CB‑5083诱导的程序性坏死，表明CB‑5083通过MLKL诱导程序性坏死的发生；本发明表明CB‑5083能作为程序性坏死激活剂，对于结直肠癌相关疾病具有好的治疗前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及CB-5083作为程序性坏死激活剂的应用。

背景技术

p97蛋白，是一种丰富的AAA+atp酶，在酵母中也称为含球蛋白(VCP)或CDC48，与多种细胞活性相关，p97在蛋白质稳态机制中发挥着至关重要的作用，包括泛素-蛋白酶体系统(UPS)介导的蛋白质降解、内质网相关降解(ERAD)和自噬。目前据报道，发现了一种有效的、atp竞争、d2选择性和口服生物可利用的p97抑制剂CB-5083(Zhou HJ,Wang J,Yao B,Wong S,Djakovic S,Kumar B,Rice J,Valle E,Soriano F,Menon MK,Madriaga A,Kissvon Soly S,Kumar A,Parlati F,Yakes FM,Shawver L,Le Moigne R,Anderson DJ,RolfeM,Wustrow D.Discovery of a First-in-Class,Potent,Selective,and OrallyBioavailable Inhibitor of the p97AAA ATPase(CB-5083).J Med Chem.2015Dec 24；58(24):9480-97.)，其结构式如下：

用CB-5083处理肿瘤细胞导致多泛素化蛋白的积累、内质网相关降解(ERAD)底物的保留和不可解决的蛋白毒性应激的产生，导致未折叠蛋白反应(UPR)的凋亡激活。在异种移植模型中，CB-5083可调节关键的p97相关通路，并在广泛的血液学和实体瘤模型中具有抗肿瘤活性，CB-5083活性的分子决定因素包括ERAD途径中基因的表达，为患者选择提供了潜在的策略(Anderson DJ,Le Moigne R,Djakovic S,Kumar B,Rice J,Wong S,Wang J,Yao B,Valle E,Kiss von Soly S,Madriaga A,Soriano F,Menon MK,Wu ZY,Kampmann M,Chen Y,Weissman JS,Aftab BT,Yakes FM,Shawver L,Zhou HJ,Wustrow D,RolfeM.Targeting the AAA ATPase p97 as an Approach to Treat Cancer throughDisruption of Protein Homeostasis.Cancer Cell.2015Nov 9；28(5):653-665.)。