[发明专利]一种化疗免疫凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种化疗免疫凝胶及其制备方法与应用，所述化疗免疫凝胶为包含奥沙利铂和IPI549的纤维蛋白水凝胶；所述IPI549为磷酸肌肽3‑激酶γ抑制剂。本发明的化疗免疫凝胶能够应用于微波消融后残余肿瘤的治疗，通过PI3Kγ依赖性免疫抑制效应的阻断和奥沙利铂治疗带来的免疫原性肿瘤表型的增强，可以实现强大的全身性抗癌免疫，抑制远处肿瘤和转移，并提高长期生存率，特别是对于微波消融不彻底(iMWA)后出现的肿瘤复发和转移具有较好的治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种化疗免疫凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

影像引导下的微波消融(microwave ablation，MWA)技术已被一些临床指南纳为实体肿瘤的一线治疗方法。随着工程技术的发展，MWA不断完善、优势不断提升，并逐渐在中国以及欧美国家推广，但由于肿瘤大小、位置等因素导致的肿瘤微波消融不彻底(inadequate microwave ablation，iMWA)仍然是一个亟待解决的临床难题。据报道，肿瘤消融治疗后局部复发率约为15％。然而，当采用经皮消融法或肿瘤体积较大(直径大于3cm)时，肿瘤治疗后局部复发率可高达60％。更重要的是，研究证据表明，MWA治疗后的残余肿瘤具有高度侵袭性的表型，是导致患者病情迅速恶化和预后不良的主要原因，也是限制MWA广泛应用的关键因素。因此，确定并进一步抑制iMWA后导致残余肿瘤迅速进展的潜在原因是特别必要和紧迫的。

如今，肿瘤MWA治疗后通常选择化疗、放疗的单一或者联合应用来治疗。然而，由于肿瘤非特异性引发正常细胞的细胞毒性致使临床副作用极大。此外，大多数患者在经过规律治疗后仍会复发或转移。目前，基于消融技术和免疫治疗的肿瘤联合治疗策略不断发展，利用自我免疫或适应性免疫来对抗肿瘤的临床疗效已经得到了有力的验证。因此，人们强烈要求了解肿瘤不完全消融的促癌作用的免疫学机制，并开发新的免疫治疗策略，积极调控肿瘤免疫微环境，以期最大程度地提高现有局部消融疗法的临床疗效。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种化疗免疫凝胶，能够用于微波消融不彻底(iMWA)后的残余肿瘤的治疗，有效杀灭残余肿瘤及抑制肿瘤复发和转移。

本发明还提出上述化疗免疫凝胶的制备方法。

本发明还提出上述化疗免疫凝胶的应用。

根据本发明的一个方面，提出了一种化疗免疫凝胶，所述化疗免疫凝胶为包含奥沙利铂和IPI549的纤维蛋白水凝胶；所述IPI549为磷酸肌肽3-激酶γ抑制剂，其化学式如下所示：

奥沙利铂(Oxaliplatin)，又称乐沙定、草酸铂，属于铂类衍生物，是继顺铂、卡铂之后的第三代新型铂类抗肿瘤化合物，也是迄今为止唯一对结肠直肠癌具有显著活性的络铂类药物。奥沙利铂的抗肿瘤作用原理是通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联抑制DNA的合成及复制。

PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v.src和v.ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K抑制剂目前抑制4种PI3K亚型，磷酸肌肽3-激酶γ(PI3Kγ)为其中一种。

在本发明的一些实施方式中，所述奥沙利铂的浓度为1～2mg/mL；和/或所述IPI549的浓度为0.2～0.4mg/mL。

在本发明的一些实施方式中，所述纤维蛋白水凝胶为纤维蛋白原溶液与凝血酶反应后形成的纤维蛋白凝胶支架；所述奥沙利铂和所述IPI549负载于所述纤维蛋白凝胶支架中。

根据本发明的再一个方面，提出了上述化疗免疫凝胶的制备方法，包括以下步骤：

S1：将奥沙利铂和IPI549加入纤维蛋白原溶液，经超声波处理，并37度孵育后，得到混合溶液；