[发明专利]一种以pH响应和逐级靶向实现深层递送的ROS响应型前药

权利要求书

1.一种以pH响应和逐级靶向实现深层递送的ROS响应型前药，其特征在于该聚合物前药的结构式(I)如下：

结构式(I)中的n为20-2272的整数，m为5-1000的整数。

2.一种权利要求1所述具有深层递送和响应释放性能聚合物前药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、①往对苯二甲醛中加入N-苄氧羰基-1，2-二氨基乙烷进行反应，将反应液处理得结构式为(A)的产物，所述对苯二甲醛与N-苄氧羰基-1.2-二氨基乙烷的物质的量之比为1∶2～2.4；②往(A)溶液中加入钯碳通入氢气进行反应，将反应液处理得结构式为(B)的产物，所述钯碳的量为催化量，(A)与氢气的物质的量之比为1∶2～4；

(2)、①往二甲基二硫代丙酸基甲烷的溶液中加入二氯亚砜进行反应，将反应液处理得结构式为(C)产物，所述二甲基二硫代丙酸基甲烷和二氯亚砜的物质的量之比为1∶2～2.4；②往(C)溶液中加入喜树碱进行反应，将反应液处理得结构式为(D)的产物，所述(C)与喜树碱的物质的量之比为1∶1～1.2；③往(D)的溶液中加入乙二胺进行反应，将反应液处理得产物(E)，所述化合物(D)与乙二胺的物质的量之比为1∶1～1.2；

(3)①往马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇中加入4-硝基苯基氯甲酸酯进行反应，将反应液后处理得产物(F)，所述马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇和4-硝基苯基氯甲酸酯的物质的量之比为1∶1～2；②往聚合物(F)中加入(B)进行反应，处理反应液得结构式为(G)的产物，所述聚合物(F)与(B)的的物质的量之比为1∶1～1.5；③往(G)中加入N6-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐进行反应，处理反应液得聚合物(H)，所述聚合物(H)与N6-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐的物质的量之比为1∶100-5000；④往聚合物(H)中依次加入对氨基苯磺酰胺、化合物(E)进行反应，处理反应液得聚合物前药(I)，所述聚合物(H)与对氨基苯磺酰胺、化合物(E)的物质的量之比依次为1∶20～50∶20～50；

上述步骤涉及的各结构式如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中第一步和第二步所述反应处理方式为浓缩滤液后，柱层析得结构式(A)、(B)产物。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)第一步所述反应的处理方式为蒸馏得结构式(C)产物；第二步和第三步反应的处理方式为柱层析得结构式(D)、(E)产物。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中第一步和第二步反应所述反应液处理方式如下：浓缩反应液后，用冰乙醚沉淀数次，收集沉淀干燥后得结构式(F)、(G)所示产物；第三步反应液的后处理方式如下：浓缩反应液后，用冰乙醚沉淀数次，将沉淀干燥后得结构式(H)所示产物；第四步反应液的后处理方式如下：浓缩后用冰乙醚沉淀数次，收集沉淀，将沉淀溶于适量二甲亚砜后，滴加到水中进行自组装，透析除去二甲亚砜后，离心收集上层清液，冻干后得结构式(I)的前药。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中第一步和第三步反应中所述有机碱为三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙氨中的至少一种。

7.一种具有权利要求1所述的聚合物前药，其特征在于在聚合物主链上键合主动靶向癌细胞表面的神经纤毛蛋白-1(NRP-1)配体，侧链上键合靶向低氧癌细胞和促进低氧癌细胞摄取的碳酸酐酶IX(CAIX)配体、以及键合酮缩硫醇共轭的喜树碱。

8.一种权利要求1所述聚合物前药制备纳米粒子的方法，其特征在于包括如下步骤：往结构式(I)所示的聚合物中加入二甲基亚砜，超声溶解后，缓慢滴加到去离子水或磷酸缓冲盐溶液溶液中，搅拌后转移至透析袋中透析，待透析干净后，离心，将上层清液冻干得逐级靶向具有深层递送性能的ROS响应型纳米药物。

9.一种权利要求8所述的前药纳米粒子，其特征在于该聚合物前药纳米粒子可以通过NRP-1配体主动靶向富集到肿瘤；渗透进入肿瘤的纳米粒子pH响应去PEG化，降低纳米粒子的尺寸促进纳米粒子的扩散渗透，同时质子化启动转胞吞作用进一步促进纳米粒子的渗透；渗透到肿瘤低氧区的纳米粒子通过靶向低氧区癌细胞表面的CAIX促进纳米粒子在低氧肿瘤的入胞和转胞吞渗透；纳米粒子在转胞吞渗透的过程中可以ROS响应的释放喜树碱杀死癌细胞。