[发明专利]一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸，该聚乙二醇修饰的氨甲环酸的化学结构式如式Ⅰ所示：其中，n＝45～500；本发明提供的化合物的半衰期得到延长，以解决患者长期用药过程中减少患者用药次数。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸及其制备方法和用途。

背景技术

氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，属于抗纤溶药，具有止血特性。其止血机制与氨基己酸、氨甲苯酸相同，但作用更强，强度是氨基己酸的7～10倍、氨甲苯酸的2倍，而毒性相近。氨甲环酸化学结构与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，最终达到止血效果。主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。然而，氨甲环酸半衰期短，在给药上需要每间隔6～12h就要通过静脉给药，患者用药不方便。通过对氨甲环酸进行结构修饰，延长氨甲环酸在体内的半衰期，进而延长其疗效，减少患者用药次数。

发明内容

为了解决现有技术中氨甲环酸半衰期短的问题，本发明研究了一类新的半衰期长的化合物。

本发明一方面提供一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸，该聚乙二醇修饰的氨甲环酸的化学结构式如式Ⅰ所示：

其中，n＝45～500的氧乙烷基团。

本发明对氨甲环酸进行了结构修饰，在氨甲环酸氨基位置引入聚乙二醇单甲醚基团，使氨甲环酸的半衰期得到了提高。

进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为2KD；

进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为5KD。

进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为10KD。

进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为20KD。

本发明另一个技术方案提供一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

1)取mPEG-OH和三光气反应制得化合物(Ⅲ)；

2)取化合物(Ⅲ)、化合物(Ⅱ)、碳酸钾和丙酮反应制得化合物(Ⅰ)；

所述制备方法的反应方程式如下：

其中，mPEG-OH为甲氧基聚乙二醇。

本发明另一方面提供了以上聚乙二醇修饰的氨甲环酸在制备治疗出血的药物中的用途。主要表现在止血方面。

本发明的有益效果在于：本发明提供的化合物的半衰期得到改善，进而延长其疗效，减少患者用药次数。

具体实施方式

实施例1化合物Ⅲ的合成

向反应瓶中加入200g(0.04mol)mPEG-OH，800ml甲苯，回流分水，减压浓缩出甲苯，冷却至室温，加入1000ml二氯甲烷，59.35g(0.2mol)三光气，室温搅拌反应过夜；

反应完毕后，反应液减压浓缩至干，浓缩物中加入600ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，滤饼40℃减压干燥4h，得白色固体192g，收率为96％。

实施例2化合物Ⅰ的合成