[发明专利]一种环丁喹噁啉类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种环丁喹噁啉类化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们在癌症治疗药物中的应用，该化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种环丁喹噁啉类化合物及其应用，具体涉及一类化合物、其盐，包含它们的组合物，制备它们的方法和它们的用途。

背景技术

微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用。作用于微管系统的微管蛋白抑制剂已成为一类有效的抗肿瘤药物，其作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用。

微管蛋白抑制剂是目前最常用的化疗药物。长春碱和紫杉醇位点微管蛋白抑制剂类药物已在肿瘤临床治疗方面占据了重要地位，紫杉醇更是已成为肺癌、乳腺癌、卵巢癌的重要一线治疗药物。磺胺类化合物可与微管蛋白的秋水仙碱位点结合，干扰细胞的有丝分裂过程，从而起到抗肿瘤作用。

尽管这些药物已成为多种癌症治疗的首选方案，但是这些药物的临床应用仍然受到限制，主要原因在于：毒性大，剂量使用受限；易产生多药耐药性，不论是紫杉醇类还是长春碱类药物，都易受外排泵P-gp蛋白(P-glycoprotein)的影响而造成肿瘤细胞耐药性；水溶性差，溶媒易造成过敏反应，如使用紫杉醇的患者必须事先用类固醇和抗组胺药治疗，增加了患者的治疗和经济负担。此外，紫杉醇和长春碱类化合物结构复杂合成和修饰难度均很大，使得基于此类化合物的药物开发难度大、成本高。因此，研发新型微管蛋白抑制类癌症治疗药物意义重大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能有效发挥抗肿瘤作用的化合物。

基于上述目的，本发明通过提供一种环丁喹噁啉类化合物及其应用来实现本领域内的这种需要。

A.定义

如本文所用，“烷基”是指具有指定碳原子数的一价饱和烃链。

如本文所用，“烷氧基”是指烷基-O-的基团。例如，C₁-C₆的烷氧基是指具有1～3个碳原子的烷基。示例性烷基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。

如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。示例性卤素包括，但不限于，氟、氯和溴。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。根据本发明的实施例，优选本发明式I所示化合物在药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、或硫酸盐，最优选盐酸盐。

B.化合物

一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，或其盐(例如药学上可接受的盐)，或其立体异构体，或其互变异构体

其中，

R¹选自H、卤素、氰基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基；