[发明专利]一种3-（苄氧基）-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法

说明书

本发明主要涉及化学合成技术领域，公开了一种3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的制备方法。本发明以麦芽酚为起始原料，与氯化苄在碱性条件下发生反应而制备3‑邻苄基麦芽酚；3‑邻苄基麦芽酚与DMF‑DMA在溶剂中反应而制备3‑苄氧基‑2‑（2‑（二甲氨基）乙烯基）‑4H‑吡喃‑4‑酮；3‑苄氧基‑2‑（2‑（二甲氨基）乙烯基）‑4H‑吡喃‑4‑酮经过O₃氧化而制备3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸。本发明的3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的制备方法，3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸纯度不低于99.5%，单杂不大于0.2%，两步反应的整体收率在70%以上。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法。

背景技术

3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（结构如式Ⅳ所示），为淡黄色或黄色粉末，无臭，在水中难溶，可以溶于乙醇，甲醇，乙腈，几乎不溶于乙醚、异丙醚等有机溶剂。

。

3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，是抗流感药物巴洛沙韦酯合成的重要中间体。巴洛沙韦酯（baloxavir marboxil）属第三代抗流感化学药物，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。原创公司为日本盐野义制药，并由罗氏与其进行全球开发，该药于2018年2月已经在日本上市，其也是近20年来美国FDA批准的首个具有创新作用机制的抗流感新药。

现有的有关3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法主要包括以下3种：（1）以麦芽酚为起始原料，经苄基保护、LHMDS条件下与苯甲醛发生反应、再消除得到烯烃中间体，最后再经三氯化钌催化，亚氯酸钠氧化得到产物。该工艺路线较长，需要用到贵金属钌，生产成本较高，不能用于放大生产，且反应整体收率偏低，收率不足50%。（2）以麦芽酚为起始原料，经苄基保护、二氧化硒氧化、亚氯酸钠氧化制备。该工艺中二氧化硒毒性较大，安全隐患较高。（3）US2020/2478182020A1报道了以麦芽酚为起始原料，经苄基保护、与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）反应得到烯烃中间体、再经过高碘酸钠氧化、最后亚氯酸钠氧化得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，该工艺中间步骤难以控制，路线较长且产生大量的固体盐和废液而难以处理。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种原料易得成本低廉、操作安全、适合大规模工业化生产的3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法：麦芽酚经过苄基保护后，与DMF-DMA反应得到烯烃产物，然后再经过O₃氧化，结晶直接得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

（1）以麦芽酚为起始原料，与氯化苄在碱性条件下发生反应,制得3-邻苄基麦芽酚；

（2）3-邻苄基麦芽酚与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生反应，制得3-苄氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮；

（3）3-苄氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮与O₃发生反应，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。

本发明中，麦芽酚用式（I）表示，3-邻苄基麦芽酚用式（Ⅱ）表示，3-苄氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮用式（III）表示，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸用式（Ⅳ）表示，其结构式如下：

所述麦芽酚式（I）的结构式为：

；

所述3-邻苄基麦芽酚的结构式为：

；

所述3-苄氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮的结构式为：