[发明专利]一种含氟苯并[d]-1,3-氧氮杂卓化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种含氟苯并[d]‑1,3‑氧氮杂卓化合物及其合成方法。所述合成方法由N‑叔丁氧羰基(Boc)保护的邻氨基苯丙烯类分子作为底物，在钯催化下和氟试剂发生反应制备而成。其制备方法为：将N‑Boc保护的邻氨基苯丙烯类分子溶解于溶剂中，在一定的温度下经过钯的催化和氟试剂发生反应，得到含氟苯并[d]‑1,3‑氧氮杂卓结构的化合物。该合成方法条件温和，收率较好，且具有多种官能团容忍性，能够用于构建多种氟化杂卓结构，在生物、医药、农药等领域有着潜在的应用。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种在生物、医疗、农药等领域有广泛应用前景的含氟苯并[d]-1,3-氧氮杂卓化合物及其合成方法。

背景技术

杂环类化合物广泛存在于天然产物中，它在生物、医药和材料等领域有着深入的研究与应用。其中氧氮杂卓结构在生物医药科学领域农药领域有着广泛的应用，例如：专利WO2006/116764A1“Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integraseinhibitory activity and their preparation”中发明了一类含有氧氮杂卓结构分子，具有良好的抗HIV功效；专利WO1997JP00754“5,11-dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepinederivatives and pharmaceutical composi-tions containing the same”中发明了一种含氧氮杂卓结构的药物，具有二酰基甘油转移酶抑制活性，可用于治疗消化道功能异常。澳大利亚专利号AU2007309427B2“2,4-二氨基嘧啶的熔融双环衍生物作为ALK和c-Met抑制剂”中发明了一种含氧氮杂卓结构的衍生物用作ALK和c-Met激酶抑制剂来治疗增殖性疾病。该类似结构在医药领域的广泛存在，所以深入研究合成该类化合物具有重要意义。

氟代杂环化合物的研究一直以来都是研究热点。氟代基团与羟基基团具有相似的大小，极性和氢键作用，但是前者具有独特的亲脂性、立体电子效应及构象性质，因此常用来作为羟基的改性基团对生物活性杂环进行修饰。相关研究催生了许多氟代杂环类生物活性药物，例如替美洛坦、氟嘧菌酯、氟咯菌腈等。其中，糖基氟化物研究一直以来是糖化学领域的一个热点(Shimizu,M.,Togo,H.,Yo-koyama,M.,Chemistry of glycosylfluorides.Synthesis 1998,6:799-822)，其结构中的异头碳具有独特的同碳氧氟取代结构，赋予该类化合物独特的生物和化学活性，作为酶抑制剂或糖苷化试剂被广泛运用。

但是，到目前为止，同碳氧氟取代结构的构建方法仍然十分有限。常用的二乙氨基三氟化硫氟化方法学通常以羟基作为底物进行合成。近年来使用烯烃作为底物进行相关分子的合成逐渐被开发出来。2016年Ulmer等人使用苯甲酰基保护的邻氨基苯乙烯类分子与高价碘试剂反应，在发生高价碘活化以及氟化反应之后伴有苯基的[1,2]-迁移反应，合成出含氟苯并[d]-1,3-氧氮杂卓结构。(Ulmer,A.,Brunner,C.,Arnold,A.M.,A.,Gulder,T.A fluorination/aryl migra-tion/cyclization cascade for the metal-free synthesis of fluoro-benzoxazepines.Chem.-Eur.J.2016,22,3660-3664.)同年Wu等人以N-Boc保护的α取代丙烯酰胺为底物，经过氧化-钯金属化，及重排氟化的串联过程，最终合成含O,N五元杂环的化合物。(Wu,H.；Yang,B.；Zhu,L.；Lu,R.；Li,G.；Lu,H.High-Valent Palla-dium-Promoted Formal Wagner-MeerweinRearrangement.Org.Lett.2016,18,5804-5807)其中一个底物以N-Boc保护的邻氨基苯丙烯为原料，在经过上述反应条件下实现苯并[d]-1,3-氧氮杂卓结构的构建。然而该反应受到副反应的影响收率较低。如何抑制副反应的发生，提高反应收率，是一个技术难题。

发明内容