[发明专利]一种靶向胶原的具有多模态影像检测和载药治疗作用的造影剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及纳米载药造影剂技术领域，具体涉及一种靶向胶原的具有多模态影像检测和载药治疗作用的造影剂及其制备方法和应用。该造影剂包括脂质壳膜，所述脂质壳膜内包裹有金纳米棒，三氮脒和全氟戊烷，所述脂质壳膜表面连接有CNA35。本方案可以解决目前缺乏针对心肌纤维化的多模态分子显影剂的技术问题。本方案提供一种具有精准定位病变部位效果的且具有超声成像和光声成像功能的造影剂，可应用于心肌纤维化多模态显影的医疗实践操作中。

技术领域

发明涉及纳米载药造影剂技术领域，具体涉及一种靶向胶原的具有多模态影像检测和载药治疗作用的造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

心肌纤维化（Cardiac fibrosis, CF）是各种心脏疾病发生心力衰竭及恶性心律失常的病理基础，主要的病理变化是以细胞间的基质成分的过度沉积为主，例如胶原纤维（I、III型为主）等的过度沉积。细胞间的基质成分的过度沉积以及心肌纤维化的严重程度与患者预后密切相关，早期识别并及时阻断心肌纤维化的进展具有重要的意义。尽管以磁共振成像(MRI)为代表的影像学检查及以肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂为代表的药物在心肌纤维化的诊疗中发挥了重要的作用，但心衰患者的五年死亡率仍高达50%。因此，有必要探索针对心肌纤维化的新的检测模式和治疗手段。

心肌纤维化的检测主要包括影像学检查、血清代谢物检测、以及心肌活检。血清学检查可初步评估心肌纤维化的有无，但无法进行定位和量化；心肌活检阳性率与取材部位有关，且为有创性操作，临床应用较少。影像学检查是评估心肌纤维化的重要手段，其中以心脏磁共振（CMR）检查最为常用。钆剂延迟增强心脏磁共振成像（LGE-MRI）目前被认为是无创性检测局灶性心肌纤维化的金标准。对于弥漫性纤维化改变，可通过CMR T1成像计算心肌的细胞外容积（ECV），间接的评估心肌纤维化的程度。但CMR检查对图像的采集和分析，以及患者的心率及呼吸配合度要求较高，且部分患者因幽闭恐惧症、肾功能不全、或体内有金属植入物等原因而无法行CMR检查，限制了其临床使用。CT检查也可通过ECV测定，评估弥漫性纤维化，但对于局灶性纤维化，常规的CT成像信噪比低，难以区分正常心肌与纤维化心肌。PET-CT可用于鉴别存活心肌及坏死心肌，对心肌纤维化也有一定的提示意义。但PET-CT图像分辨率不高、且具有放射性，单纯应用于心肌纤维化的检测较少。超声斑点追踪成像技术、应变率成像、以及基于超声背向散射技术的超声组织定征可通过相关软件进行量化分析，以发现纤维化心肌与正常心肌的差异。但缺乏特异性，且不同超声仪器的测值存在异质性，限制了临床应用。

目前临床仍缺乏特异性治疗心肌纤维化药物，针对 RAS 的药物可逆转心肌纤维化，但有降压等副作用，部分患者不能耐受，限制了其足量使用。所以，研发出一种能够有效治疗心肌纤维化和避免副作用产生的治疗手段或者药物，是现阶段较为迫切的需求。

研究显示，作为医学影像最前沿的技术，分子影像诊断可突破常规医学成像技术的瓶颈，在活体的分子和细胞水平上特异性地揭示疾病的病理变化，极大的提高了诊断的准确性。目前已应用于肿瘤等疾病的早期诊断、精准药物的开发等领域。近年来，分子影像技术在心血管疾病领域也取得了较快的发展，主要集中在动脉粥样硬化易损斑块的识别及心肌存活性的检测。在心肌纤维化的检测方面，已有应用特异性的分子探针，制备CT，MRI及核医学相关的分子显影剂的基础研究，可靶向特异性评价心肌纤维化的有无，程度及转归，但目前尚处于动物实验及临床前期阶段。然而，单一的显影模式均有一定的局限性，例如CT检测空间分辨率高，但信噪比较低；超声检测实时便捷，但对立体空间结构的评估欠佳。随着多模态医学成像技术的发展以及多功能纳米粒实现肿瘤领域诊疗一体化新理念的提出，制备诊疗一体化多功能的载药造影剂已成为生物医学领域研究的前沿和热点，靶向纤维化心肌的药物，可减轻药物的副作用，有望成为治疗心肌纤维化的新方法 。但是，目前缺乏针对心肌纤维化的多模态分子显影剂和相关的治疗药物，不能满足全面评估和治疗心肌纤维化的要求。

发明内容

本发明意在提供一种靶向胶原的具有多模态影像检测和载药治疗作用的造影剂，以解决目前缺乏针对心肌纤维化的多模态分子显影剂及靶向治疗药物的技术问题。