[发明专利]一种Ⅱ晶型利奈唑胺片剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，采用的处方及制备方法能够克服Ⅱ晶型利奈唑胺原料药溶解性差，松密度小，流动性差，易聚集成团，制备片剂时会因为物料流动性差导致片重差异不合格以及溶出不合格等问题，该制备方法无需使用特殊设备，提高了压片可操作性，减少了粉尘飞扬，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种Ⅱ晶型利奈唑胺的片剂及其制备方法。

背景技术

抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，特别是革兰氏阳性耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌耐药性研究以及抗耐药菌抗生素的研发日趋重要。

利奈唑胺是一种人工合成的噁唑烷类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，主要用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染，用于治疗院内获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、非复杂性皮肤和皮肤软组织感染、万古霉素耐药的屎肠球菌感染。其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗菌药物的交叉耐药性，已被制备成片剂、注射剂、干混悬剂在临床上广泛应用。利奈唑胺化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，结构式为：

片剂作为口服剂型方便患者使用，利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。但利奈唑胺临床用药剂量大，片剂规格大，制备方法的不同会影响片剂的关键质量属性，从而影响临床疗效及毒副作用。不同晶型的原料药具有不同的物理和化学特性，包括密度、机械性质、溶解度等，这些特性可以直接影响制剂的制备和生产操作，同时影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度，因此制备不同晶型利奈唑胺片剂要达到良好的质量和疗效需要进行大量的研究。已公开的利奈唑胺原料药的晶型包括Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型和Ⅳ晶型，目前已上市在临床应用的是Ⅱ晶型的利奈唑胺。利奈唑胺晶型Ⅱ最早在WO2001057035中公开，该晶型在显微镜下观察为针状，水溶解性差，松密度小，流动性差，相比于其他晶型，质地疏松、静电大、易积聚成团，不易与辅料混合均匀，可压性较差，容易产生片重差异和溶出度不合格等产品质量问题。

专利CN109481412A公开了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备工艺。该方法采用特定品牌的高剪切制粒机，而用常规湿法制粒的设备采用该发明的制备工序制备Ⅱ晶型利奈唑胺片时发现，制备过程粉末及颗粒流动性太差，难以得到符合要求的片剂产品。

因此，提高利奈唑胺片体外溶出且改善工艺过程中物料的流动性十分必要，需要研究一种适合工业化生产的制备方法制备片重差异和溶出度合格的Ⅱ晶型利奈唑胺片。

发明内容

本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，该方法能够克服Ⅱ晶型利奈唑胺质地疏松易聚集成团、流动性差、水溶性差的问题，制备得到片重差异合格和溶出度合格的片剂产品，且该方法操作简便，无需使用特殊设备，适合工业化生产。

本发明提供的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其特征在于由以下成分组成：

其中，所述微晶纤维素包括型号为PH-101的内加填充剂和型号为UF-711的外加填充剂。PH-101为常用于湿法制粒微晶纤维素型号，而UF-711是适用于粉末直接压片的微晶纤维素型号。发明人在实验中发现，当内加和外加的微晶纤维素只采用PH-101这一个型号，溶出度测试时溶出杯底部出现堆积现象，导致产品溶出度不合格，而外加微晶纤维素采用UF-711时能够解决溶出问题。所述内加微晶纤维素PH-101的每片含量为13～18mg，外加微晶纤维素UF-711的每片含量为60～90mg。