[发明专利]一种4-氨甲基四氢吡喃的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氨甲基四氢吡喃的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：步骤一、500ml三口瓶中加入150ml二氯甲烷、1g DMAP与50g四氢吡喃‑4‑甲酸，在冰水浴下搅拌滴加73g草酰氯，滴加完毕后升室温搅拌反应2小时；反应完毕，将反应液滴加到100ml氨水中，继续搅拌1小时并分液；在水相100ml二氯甲烷萃取，合并有机相水洗，然后盐水洗涤，利用无水硫酸钠干燥过滤，将液体旋干得到46g的4‑甲酰胺基四氢吡喃；步骤二、无水无氧操作下，于500ml三口瓶中加入120ml无水四氢呋喃，加入40g的4‑甲酰胺基四氢吡喃。本药物中间体4‑氨甲基四氢吡喃的制备方法反应条件温和，收率较高，适宜进行工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及中间体合成技术领域，特别涉及一种4-氨甲基四氢吡喃的制备方法。

背景技术

4-氨甲基四氢吡喃是已上市抗癌药venetoclax的一个中间体片段，他还是一系列Bcl-2蛋白抑制剂原理的抗癌药物的分子组成(CN201810661179.3)。

有文献报道从4-氰基四氢吡喃经氢化铝锂还原得来(WO 2005066126)，或者经过催化氢化(WO 2018029711)，该方法原料昂贵，且四氢铝锂危险性大，不易商业化生产。

发明内容

针对背景技术中提到的问题，本发明的目的是提供一种4-氨甲基四氢吡喃的制备方法，以解决背景技术中提到的问题。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种4-氨甲基四氢吡喃的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、500ml三口瓶中加入150ml二氯甲烷、1g DMAP与50g四氢吡喃-4-甲酸，在冰水浴下搅拌滴加73g草酰氯，滴加完毕后升室温搅拌反应2小时；反应完毕，将反应液滴加到100ml氨水中，继续搅拌1小时并分液；在水相100ml二氯甲烷萃取，合并有机相水洗，然后盐水洗涤，利用无水硫酸钠干燥过滤，将液体旋干得到46g的4-甲酰胺基四氢吡喃；

步骤二、无水无氧操作下，于500ml三口瓶中加入120ml无水四氢呋喃，加入40g的4-甲酰胺基四氢吡喃，在冰水浴控温10℃以下滴加含有红铝的70％甲苯溶液134克，加完后升至室温反应搅拌15-17小时，反应完毕；在冰水浴下控温5℃以下，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并母液，硫酸镁干燥，过滤后旋干溶液得到粗品，经减压蒸馏后得到32g 4-氨甲基四氢吡喃纯品，产率91.5％，具体反应如下：

较佳的，所述步骤一中，4-甲酰胺基四氢吡喃的产率为92.0％。

较佳的，所述步骤二中，在冰水浴控温10℃以下滴加含有红铝的70％甲苯溶液134克，加完后升至室温反应搅拌16小时，反应完毕。

较佳的，所述步骤二中，在冰水浴控温3-6℃滴加含有红铝的70％甲苯溶液134克。

较佳的，所述步骤一中，合并有机相水洗，然后盐水洗涤，使用的盐水的质量浓度为1％。

较佳的，所述步骤二中，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时，过滤反应液，过滤时采用滤纸进行过滤操作。

综上所述，本发明主要具有以下有益效果：

本药物中间体4-氨甲基四氢吡喃的制备方法，以四氢吡喃-4-甲酸为原料，经酰胺化反应，然后通过红铝还原得到产品4-氨甲基四氢吡喃，该工艺路线避免使用昂贵的原料，避免使用特种加氢反应和四氢铝锂还原剂，该反应条件温和，收率较高，适宜进行工业化大规模生产。

具体实施方式