[发明专利]MOGS抑制剂在制备促周围神经再生药物中的应用

说明书

本发明提供了甘露糖基‑低聚糖葡萄糖苷酶(Mannosyl‑Oligosaccharide Glucosidase,MOGS)抑制剂在制备促周围神经再生调控药物中的应用。本发明首次揭示了MOGS与施万细胞增殖、迁移和分化之间的关系，证明了MOGS能通过调节施万细胞的表型调控周围神经损伤后再生，MOGS可以作为药物设计靶点，用于治疗周围神经损伤修复有关的疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及MOGS抑制剂在制备调节周围神经再生药物中的应用。

背景技术

周围神经损伤是临床上常见的神经损伤类型之一，相比于中枢神经系统，周围神经系统具有一定内源性再生能力，但损伤后神经元轴突的再生和功能恢复效果并不理想，因此探索安全有效的修复手段一直是临床研究的重点。周围神经再生过程由一系列细胞事件组成，包括神经胶质细胞的重新编程、细胞毒性自然杀伤细胞的浸润、巨噬细胞的激活、内皮细胞形成内皮小管和神经元细胞的轴突延伸。由于神经再生和伤口修复是高耗能的过程，所以这些生物进程的发生和发展依赖于旺盛的细胞代谢。例如，主要细胞代谢调节剂mTOR和Akt激酶是神经元轴突再生的重要增强因子；巨噬细胞代谢增强可以刺激巨噬细胞活化，促进周围神经再生；施万细胞是周围神经中独特的胶质细胞，其代谢改变影响周围神经的髓鞘形成和成熟。此外，施万细胞还通过操纵糖酵解来调节受损轴突的命运，并通过轴突-胶质细胞代谢偶联来维持轴突的完整性。

除了糖酵解代谢，胶质细胞的脂质代谢在轴突生长和周围神经再生中也发挥着重要作用。周围神经损伤后，卫星胶质细胞(位于背根神经节周围的胶质细胞)中许多脂质代谢相关基因的表达上调。卫星胶质细胞中脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase,FASN)的条件性缺失会损害神经突起的生长并阻碍轴突的延伸。在受损的周围神经段中，还发现脂质代谢相关的经典信号通路的激活和代谢相关基因的上调。

甘露糖基低聚糖葡萄糖苷酶(Mannosyl-Oligosaccharide Glucosidase,MOGS)，也称为GCS1，是一种位于内质网内腔的蛋白质，可以对N-连接低聚糖的加工进行催化。MOGS还能够减轻内质网应激并抑制内质网应激相关脂肪生成基因(如FASN)的升高，表明其在脂质代谢中的关键作用。

发明内容

本发明研究发现编码甘露糖基低聚糖葡萄糖苷酶(MOGS)的基因MOGS在损伤的大鼠坐骨神经中存在显著变化。干扰MOGS的表达会影响施万细胞的表型，这意味着MOGS在周围神经损伤再生中起着关键作用。本发明首次揭示了MOGS与施万细胞增殖、迁移和分化之间的关系，证明了MOGS能通过调节施万细胞的表型调控周围神经损伤后再生。

本发明具体技术方案如下：

MOGS在制备促周围神经损伤再生调控药物中的应用。

MOGS基因在人和大鼠间相对保守，所述MOGS核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。

本发明所述的应用，以MOGS作为靶点设计基因水平或蛋白水平抑制MOGS表达的抑制剂，所述MOGS抑制剂能够促进施万细胞的增殖、迁移和分化。

本发明一个示例，所述抑制剂是MOGS基因的小干扰RNA(siRNA)。

小干扰RNA(siRNA)是化学修饰的专门针对细胞中特异性的靶基因的抑制剂，在本发明中使用了靶基因MOGS的mRNA目的片段的反义核酸。双链siRNA的正义链核苷酸序列为5’GTCTATTTCGGCATGAAGA 3’(SEQ ID NO:2)、5'TCGGCAACATATCTATGAT 3'(SEQ ID NO:4)或5’GTAAAGAGCCACCTAAACA 3’(SEQ ID NO:6)。本发明另一目的在于提供上述MOGS抑制剂在制备促进施万细胞增殖、迁移、分化和治疗神经损伤相关疾病药物中的应用。