[发明专利]一种叶酸固体制剂的制备方法

说明书

本发明提供了一种叶酸固体制剂的制备方法；该片剂是由活性成分叶酸与其他药用辅料经适宜的工艺加工制备而成，将本发明所述叶酸粉碎过200目筛，与赋形剂和稳定剂制粒，干燥后的颗粒加入润滑剂压制成具有一定硬度的片剂或颗粒直接装胶囊。本发明所述的制备方法，易于工业化生产且产品的质量始终如一；所述的叶酸固体制剂具有优异的稳定性和均匀性。

技术领域

本发明涉及抗贫血药技术领域，尤其涉及一种叶酸固体制剂的制备方法。

背景技术

叶酸是一种B族维生素，由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸组成，广泛存在于肉类、鲜果、蔬菜中。1931年，印度孟买产科医院的医生L.Wills等人发现，酵母或肝脏浓缩物对妊娠妇女的巨幼红细胞性贫血症状有一定的作用，认为这些提取物中有某种抗贫血因子；1935年，有人发现酵母和肝脏提取液对猴子贫血症状有一定的作用，描述其为VM；1939年，有人在肝中发现了抗鸡贫血的因子，称为VBe；1941年，H.K.Mitchell等人发现菠菜中有乳酸链球菌的一个因子，称作叶酸。1945年，R.B.Angier等人在合成蝶酰谷氨酸时，发现以上所有的因子都是同一种物质，并完成了结构测定，之后常称之为叶酸。所以，叶酸又叫维生素B9、抗贫血因子、蝶酰谷氨酸等。

叶酸在临床上的给药形式有口服和注射，相应的剂型有散剂、注射剂、片剂等；其中，片剂在市面上最为常见。叶酸片最早由MERUS LABS LUXCO II S.A R.L.公司研制，于1947年在法国上市，商品名为SPECIAFOLDINE，规格为5mg；随后，美国和日本相继有1mg，5mg规格的叶酸片上市；2003年，0.4mg规格的叶酸片上市。叶酸片作为抗贫血药；用于各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血；妊娠期、哺乳期妇女预防给药；慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏。

据相关文献报道，叶酸在酸性溶液中易破坏，对热也不稳定，在室温中很易损失，见光极易被破坏。日本橙皮书中记载：日光直射下，叶酸在pH6.8溶出介质中，7小时降解约10%（浓度为1.0g/150ml）。由此可见，叶酸稳定性差，给制剂制备带来了一定的难度。首先，我们对市售制剂叶酸片（SPECIAFOLDINE^®）考察，发现市售制剂稳定性较差，在室温下随着放置时间增加，有关物质中各杂质不断增长；近效期时有关物质中最大单一杂质已达1.12%，超过现行的《中国药典》中叶酸片有关物质中单一杂质的限度（1.0%）。

沈阳格林制药有限公司申请的“一种叶酸片及其制备方法”(申请号：201110280578 .3)的专利中采用湿法制粒工艺，将叶酸和乳糖按等量递加法混合，再与淀粉和蔗糖混合均匀，加 60%的乙醇制粒，用 30目筛网湿整粒，将制好的湿颗粒放入 55-65℃热风循环烘箱内进行物料干燥 3.5～4.5小时，干燥后30目筛网整粒，将整好的颗粒与硬脂酸镁混合30分钟后压片。专利中所得的叶酸片含量均匀，溶出度均在95％以上，但未说明叶酸片的稳定性情况；经分析可知，叶酸在高温条件下不稳定，将湿颗粒放入55-65℃热风循环烘箱内干燥 3.5～4.5小时，颗粒长时间在高温下干燥，容易产生杂质情况。

北京斯利安药业有限公司申请的“一种叶酸固体制剂及其制备方法”(申请号：201410499518.4)的专利中采用干法制粒工艺，是将乳糖、淀粉和叶酸混合后，在0.5-1.5Mpa压力下经干压机干压并粉碎，筛分收集24-65目颗粒；将所得颗粒加入硬脂酸镁，总混后压片。众所周知，干法制粒时压辊长时间运转挤压物料会产生大量的热量，也可能使药物不稳定，从工艺过程中会给产品带来无法规避的风险。另外，采用干法制粒工艺对辅料要求较高，需选择粘合性和流动性较好的辅料，辅料价格昂贵，给制药公司带来巨大的成本和麻烦。

发明内容