[发明专利]固有无序蛋白的药物分子设计方法和装置

说明书

本发明公开了一种固有无序蛋白的药物分子设计方法以及装置。该方法包括如下步骤：根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态；根据强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态；根据热力学重要状态和动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于固有无序蛋白的候选活性药物分子。

技术领域

本发明涉及分子设计领域，特别地涉及一种固有无序蛋白的药物分子设计方法、装置、计算机设备和计算机存储介质。

背景技术

固有无序蛋白质(intrinsically disordered proteins，IDPs)是天然条件下自身不能折叠为明确唯一的三维结构,却具有生物学功能的一类新发现的蛋白质。固有无序蛋白不能用固定的构象来描述，而必须用很多不同构象组成的结构系综来表示。目前有很多实验能够检测固有无序蛋白的结构特性,但由于实验条件的约束以及固有无序蛋白本身的无序特性，使得实验观察在固有无序蛋白存在一定的限制。

目前固有无序蛋白的研究还停留在起步阶段，它与传统的结构蛋白有着很大的差异，在生理状态下没有稳定的三维结构。这也导致传统实验技术手段很难精确地描述这类蛋白的性质。

分子动力学模拟是研究固有无序蛋白的重要手段，与实验方法相辅相成。分子动力学模拟方法虽然可以很好的对这类蛋白进行研究，但现有的增强采样方法如副本交换分子动力学模拟、元动力学都有一定的局限性。

目前分子动力学主要面临着力场精确性和采样效率的问题。提高采样效率需要开发增强采样的方法，例如副本交换方法和多元动力学(Metadynamics)方法。这些传统增强采样方法有着一定的弊端：副本交换方法选择过高的温度会产生非自然状态的蛋白构象；多元动力学方法选择的反应坐标有限，对于复杂的蛋白体系往往很难精确地描述。另外更重要的是，之前对固有无序蛋白的药物分子设计方法停留在简单的分子动力学模拟，不能准确的描述其热力学性质；同时由于固有无序蛋白有很多亚稳定的状态，在动力学上存在一些限速状态或者中心状态，这些状态并没有被很好的研究从而在药物分子设计中有很多局限性。

因此，亟待提出更准确更高效的固有无序蛋白的药物分子设计方法、装置、计算机设备和计算机存储介质。

发明内容

有鉴于此，本发明提出基于强化动力学模拟和马尔科夫态模型的固有无序蛋白的药物分子设计方法、装置、计算机设备和计算机存储介质，具有更高效、更准确等优点。

本发明第一方面提出一种固有无序蛋白的药物分子设计方法，包括如下步骤：根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态；根据所述强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对所述中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态；根据所述热力学重要状态和所述动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于所述固有无序蛋白的候选活性药物分子。

可选地，根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构的步骤包括：从无序蛋白数据库中获取无序蛋白的氨基酸序列，然后通过结构构建软件I-TASSER搭建出无序蛋白的蛋白初始三维结构。

可选地，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综的步骤中，使用的集合变量为主链所有的二面角，使用的神经网络为全连接层。