[发明专利]含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用，为了开发用于抑制PD‑1/PD‑L1信号通路的小分子抑制剂，本发明提出了一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，该联苯类衍生物具有通式(I)所示的结构，该联苯类衍生物结构新颖，且经体外活性筛选实验发现具有较强的PD‑1/PD‑L1信号通路抑制作用，可用于制备治疗和/或预防由于PD‑1/PD‑L1异常表达所引起的疾病的药物，特别是用于制备治疗和/或预防癌症的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤免疫是目前治疗癌症的一种强有力的策略。随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的焦点。最近已经开发了几种激活抗肿瘤免疫的方法，特别是免疫检查点受体的调节方法。

免疫检查点是共调节或共抑制的免疫调节剂，作用是调节T细胞以及参与T细胞免疫系统的其他免疫细胞的增殖和活性。在正常情况下，免疫检查点对于维持自我耐受并确保周围组织的生理免疫反应具有足够的持续时间和幅度，对于避免附带组织的损害至关重要。不幸的是，然而，这些免疫调节剂也是肿瘤用作逃避免疫的主要机制之一。可通过抑制免疫系统的激活和效应子功能来识别和破坏免疫系统。迄今为止，已经鉴定出了几种免疫检查点并将其探索为肿瘤学中的潜在治疗靶标。如：CTLA-4、PD-1/PD-L1、GITR、IDO1等。

PD-1(Programmed cell death-1)/PD-L1(Programmed cell death ligand 1)免疫检查点在防止T细胞过度活化和维持免疫系统的稳态方面起着重要作用。肿瘤细胞利用PD-1/PD-L1调节机制来避免免疫学监测，以抑制肿瘤特异性T淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而促进自身增殖。因此，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，可以有效抑制肿瘤细胞的活性。

为恢复免疫细胞活性，开发用于PD-1/PD-L1相互作用的调节剂已成为当前研究的热点。目前，利用PD-1/PD-L1调节机制治疗肿瘤的方法主要是针对PD-1或PD-L1的抗体疗法，如：nivolumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab和durvalumab等单克隆抗体。尽管这些抗体在治疗上取得了显著成功，但由于抗体属于大分子物质，仍存在重大缺陷，例如生物利用度差、半衰期长、免疫原性和大规模生产的高成本等。可见，小分子抑制剂才是肿瘤免疫治疗的更佳选择。因此，开发用于抑制PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂具有重要的应用价值。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，该联苯类衍生物结构新颖，且可用于制备治疗和/或预防由于PD-1/PD-L1异常表达所引起的疾病的药物。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

本发明提供了一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，所述联苯类衍生物具有通式(I)所示的结构：

式中，R¹选自1-5个氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三卤甲基、(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷基亚磺酰基、(C₁-C₆)烷基磺酰基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基酰基、(C₃-C₆)烯酰胺基、氨基甲酰基、被1-2个(C₁-C₆)烷基取代的氨基甲酰基、(C₁-C₃)亚烷基二氧基；