[发明专利]一种PSMA靶向核素/荧光双模态配体和分子探针与应用

说明书

本发明属于核医学领域，涉及一种PSMA靶向核素/荧光双模态配体和分子探针与应用。所述PSMA靶向核素/荧光双模态配体具有式I所示结构，R为核素螯合基团；Q为荧光基团；n为0‑6。本发明以三七素‑脲基为PSMA的靶向结构，通过优化linker，然后进行核素/荧光双功能化，设计合成了一系列靶向PSMA的双模态分子探针，并在体外和体内方面进行了详细的评估。该类核素/荧光双模态探针，可以用于术前PET/CT显像以制定手术路线，术中进行荧光指导，进行精准肿瘤定位和边界划分，提高术后疗效。

技术领域

本发明属于核医学领域，具体地，涉及一种PSMA靶向核素/荧光双模态配体、一种PSMA靶向核素/荧光双模态分子探针，以及它们的应用。

背景技术

前列腺癌(PCa)作为全球男性的第二大癌症，每年患者总数接近130万，占新发癌症的13.5％，随着我国人均寿命的延长、饮食结构和生活习惯西化，我国的前列腺癌发病率更是呈快速上升趋势，成为威胁男性健康的难题之一。前列腺癌早期的准确检测对患者的治疗效果和生存至关重要。

前列腺癌由于进展相对缓慢往往较难及早发现，前列腺特异性抗原(PSA)联合磁共振成像以及穿刺活检能有效诊断PCa，但目前缺乏能界定其生物学行为的高灵敏度及特异性的功能性成像设备，近十年来PET/CT得到了长足的发展，PET/CT整合了PET兼具高灵敏度与特异度的核医学分子影像以及CT精细的解剖图像，已在原发性前列腺癌的术前诊断与分期以及治疗决策制定等多个方面发挥出巨大的潜力。在治疗上，根治性前列腺癌切除术是治疗局限性及局部进展前列腺癌最有效的方法之一，术者确定切缘范围主要依靠术前影像学检查、术中肉眼所见及探查和术者自身经验。手术切除范围过大会损伤正常组织，影响尿控等正常功能；而切除范围过小会导致阳性切缘，患者容易出现复发。因此，如何在手术中尽可能保留正常组织和功能，同时对前列腺癌侵犯区域进行彻底切除是临床医生经常需要面对和解决的问题。

靶向荧光术中导航技术正是解决这一问题的良方，在前列腺癌领域，存在高特异性的前列腺癌分子标志物—前列腺特异性膜抗原(PSMA)。PSMA在90％的前列腺癌中过度表达，而正常组织如泪腺唾液腺、肾脏近端小管中仅有少量表达。PSMA在前列腺癌中的表达水平与肿瘤的侵袭和恶性程度高度相关。因此，PSMA成为前列腺癌病灶精准定位显像和术中导航的理想生物标志物。靶向PSMA的近红外荧光手术导航技术主要利用近红外染料具有波长较长、组织穿透力较强、散射较小等优点，可在术中点亮病灶，让术者清晰地了解病灶的范围，从而对其进行更加完整有效的切除，因此，靶向PSMA的近红外荧光手术导航将是治疗前列腺癌的一种非常有前景的手术方式。进一步，光学-核医学双模态的分子影像探针可结合两种显像模态的优势，高灵敏度、高精确度在手术前通过核医学模态识别和定位病变组织、在手术中精准荧光标记病灶位置引导外科手术的切除。

目前临床实验中使用的靶向PSMA的核素诊疗和手术导航药物都是以谷氨酸-脲基为基本骨架。这些探针对PSMA具有良好的靶向性和亲和力，但是存在膀胱内核素滞留严重及肾脏内核素背景高的问题，膀胱内大量核素滞留严重影响前列腺癌早期诊断准确率，而双肾高核素背景对肾脏具有一定的毒副作用。因此亟需通过改变药物结构，开发高特异性、低肾脏排泄的PSMA分子影像探针，对于实现前列腺癌病灶的精准定位与分级具有重要意义。本课题组开发了新一代ODAP-脲基PSMA抑制剂，将PSMA分子影像探针的结合力提升至80pM，这类抑制剂具有更低的肾排泄特性。以新型ODAP-脲基为核心结构，在保持与PSMA高亲和力的前提下，通过改变linker调节亲脂性来优化药物的体内代谢动力学特性。本课题组开发了以ODAP-Urea-Lys为全新靶向结构的探针⁶⁸Ga-P137，与经典谷氨酸类探针⁶⁸Ga-PSMA617相比，该探针在保持肿瘤区域摄取的同时，明显降低了在膀胱内放射性滞留，有利于原位前列腺癌精准诊断。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的PSMA靶向核素/荧光双模态配体和分子探针与应用。

为了实现上述目的，本发明提供一种PSMA靶向核素/荧光双模态配体，具有式I所示结构，