[发明专利]系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物及其合成方法与应用。它是在碘化锂的促进下，首先进行碘化锂对氮丙啶的开环反应，继而发生氮丙啶与缺电子烯烃的分子内[3+2]环加成反应，从而有效地构建氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物。这一方法涉及氮丙啶的顺序开环、迈克尔加成和亲核取代。该方法的优点包括原子经济性好，成键效率高，条件温和、产率高，对各类取代基具有较好的普适性以及环的通用性好。所开发出的系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物官能团化程度高，具有良好的应用前景，特别是在用于合成homoepiboxidine的重要中间体方面有很好的应用价值。

本发明得到天津市自然科学基金（18JCQNJC06700），天津师范大学优秀青年创新团队培养计划，天津大学创新研究团队计划（TD13-5074）的资助。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，特别是涉及一种氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物及其合成方法与应用。

背景技术

氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架广泛存在于许多天然产物和具有生物活性的化合物中。此外，这些氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架也可用于合成七元和八元的环。

目前氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架的合成方法主要是分子间的环加成反应，如甲亚胺叶立德的[3+2]环加成反应、和[6+2]氮杂吡啶的环加成反应。(a)Padwa, A. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 3072; (b) Nair, V.; Suja, T. D. Tetrahedron2007, 63,12247; (c) Padwa, A. Helv. Chim. Acta2005, 88, 1357; (d) Mehta, G.;Muthusamy, S. Tetrahedron2002, 58, 9477; (e) Hodgson, D. M.; Pierard, F. Y.T. M.; Stupple, P. A. Chem. Soc. Rev.2001, 30, 50; (f) Padwa, A.; Weingarten,M. D. Chem. Rev. 1996, 96, 223; (g) Padwa, A. Acc. Chem. Res. 1991, 24, 22;selected recent examples: (h) Zhang, C.; Wang, G.; Zhan, L.; Yang, X.; Wang,J.; Wei, Y.; Xu, S.; Shi, M.; Zhang, J. ACS Catal. 2020, 10, 6682; (i) Suga,H.; Yoshiwara, M.; Yamaguchi, T.; Bando, T.; Taguchi, M.; Inaba, A.; Goto,Y.; Kikuchi, A.; Itoh, K.; Toda, Y. Chem. Commun. 2019, 1552.(j) Rigby, J.H.; Pigge, F. C. J. Org. Chem. 1996, 60, 7392; (k) Kreiter, C. G.; Özkar, S.Z. Naturforsch.1977, 32B, 408; (l) Paquette, L. A.; Kuhla, D. E.; Barrett, J.H.; Halueka, R. J. J. Org. Chem.1969, 34, 2866.近年来也对分子内环加成反应进行了研究。(a) He, J.; Chen, Z.; Li, W.; Low, K. -H.; Chiu, P. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5253; (b) Chung, W. K.; Lam, S. K.; Lo, B.; Liu, L. L.; Wong,W. -T.; Chiu, P. J. Am. Chem. Soc.2009, 131, 4556.(c) Xing S.; Pan W.; LiuC.; Ren, J.; Wang Z. Angew. Chem. Int. Ed.2010, 49, 3215; (d) Xing S.; Li Y.;Li Z.; Liu C.; Ren, J. Wang Z. Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 12605; (e)Zhang J.; Xing S.; Ren J.; Jiang S. Wang Z. Org. Lett. 2015, 17, 218; (f) LiuP.; Cui Y.; Chen K.; Zhou X.; Pan W.; Ren J.; Wang Z. Org. Lett. 2018, 20,2517.尽管这些策略能够提供有效的氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架的合成方法，但很少有环加成反应能够为所有氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架的构建提供一种通用而有效的方法。考虑到氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架的重要性，发展高效的，绿色的，条件温和的氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架的合成方法仍然是一个值得深入研究的课题。