[发明专利]STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用，本发明提供了STAT6作为新靶点，在治疗肺上皮细胞铁死亡导致急性肺损伤药物开发中的应用，STAT6通过负性调控P53‑SLC7A11信号通路抑制肺上皮细胞铁死亡，缓解急性肺损伤；体内试验证明，当体内缺失STAT6时，在颗粒物、细菌脂多糖以及放射性射线所致的急性肺损伤模型中，肺上皮细胞氧化应激损伤及铁死亡水平加重；非暴露式气管灌注表达STAT6的慢病毒载体，小鼠肺上皮细胞铁死亡水平下降，肺损伤症状得到缓解。本发明为治疗急性肺损伤的药物开发提供新靶点和新思路。

技术领域

本发明涉及一种STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用，属于药物开发技术领域。

背景技术

急性肺损伤是临床上常见急危重症之一，以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理特征，临床上表现为进行性低氧血症、呼吸困难，如不能有效控制其症状，将演变为急性呼吸窘迫综合征甚至休克、多器官功能障碍或衰竭等。此外，急性肺损伤是许多疾病共同的病理反应，新型冠状病毒肺炎的发病机制与急性肺损伤的发生发展息息相关。目前临床上使用的治疗急性肺损伤的药物主要针对炎症反应失控，凝血纤溶异常等急性肺损伤发病机制进行开发，但是这些药物在II期或III期临床研究中被证明无法有效改善急性肺损伤患者的预后，即目前尚无能够有效治疗急性肺损伤的药物。

铁死亡是近年发现的一种新型的细胞死亡方式，与凋亡、坏死、细胞程序性死亡等细胞死亡方式不同，铁死亡是细胞内铁离子过载并依赖脂质过氧化，具体表现为细胞内ROS代谢、铁代谢、氨基酸和谷胱甘肽代谢障碍的一种细胞死亡方式。近年来有报道显示多种有害因素暴露循环系统内皮细胞后，可引起细胞内铁超载和氧化还原失衡，并诱导铁死亡(Ferroptosis)，这提示有害因素暴露导致呼吸系统疾病可能还存在新的损伤机制。最新研究显示铁死亡与肺部疾病包括急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等密切相关，但其具体作用机制尚未清楚。其中，急性肺损伤发病机制复杂，目前临床上尚无有效治疗急性肺损伤的药物。既往有关急性肺损伤的发病机制研究集中于自身免疫失衡以及巨噬细胞稳态失调等方面，针对肺上皮细胞铁死亡导致急性肺损伤的发病机制尚未清楚。有害因素暴露导致肺上皮细胞发生铁死亡，肺泡上皮完整性破坏，屏障功能下降，激活肺泡巨噬细胞及炎症反应链，引起肺损伤症状，目前临床上用于治疗急性肺损伤的药物集中于肺泡巨噬细胞及炎症反应链激活后的调控，而下调肺上皮细胞铁死亡，缓解急性肺损伤的药物开发以及临床用药尚未见报道。

信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator oftranscription，STAT)家族由多种转录因子组成，这些转录因子在细胞增殖、分化、凋亡和血管生成等生理过程的调控中起着复杂而重要的作用。STAT6在蛋白水平上经磷酸化后转录进核，激活下游细胞因子发挥一系列生物作用。近年有研究发现STAT6与多种疾病发生发展密切相关，如STAT6调节Th1/Th2细胞稳态防治慢性阻塞性疾病、哮喘等，但目前尚未有研究关注STAT6调控肺上皮细胞铁死亡缓解急性肺损伤，从而阻止疾病进一步发展的作用及效应机制。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种STAT6基因为靶点下调肺上皮细胞铁死亡在开发缓解急性肺损伤药物中的应用。

本发明的第一个目的是提供一种STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用。

进一步地，所述的用于治疗急性肺损伤的药物是治疗由肺上皮细胞铁死亡导致的急性肺损伤。

进一步地，所述的急性肺损伤由吸入颗粒物、感染或放射性损伤导致。

进一步地，所述的用于治疗急性肺损伤的药物以STAT6基因为靶点，上调STAT6基因的表达。

进一步地，所述的治疗急性肺损伤的药物通过调控STAT6基因表达抑制肺上皮细胞铁死亡。