[发明专利]一种妥洛特罗的合成方法

说明书

本发明公开了一种妥洛特罗的合成方法。本发明提供了一种2‑溴‑1‑(2‑氯苯基)乙酮的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在盐的存在下，将邻氯苯乙酮与溴化试剂反应，得到2‑溴‑1‑(2‑氯苯基)乙酮，所述盐的阴离子为或‑H₂PO₂^‑。该方法所用试剂价格低廉、操作简便、反应条件温和、收率纯度高，适合工业上大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种妥洛特罗的合成方法。

背景技术

盐酸妥洛特罗是选择性β2受体激动药，能持久性的对支气管平滑肌起到扩张作用。用于缓解支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难。还有较强的抗过敏作用以及止咳、祛痰等作用。1981年盐酸妥洛特罗片剂作为治疗哮喘类药物在日本批准上市。妥洛特罗为盐酸妥洛特罗游离后产物，1998年妥洛特罗贴剂在日本批准上市，主要用于治疗COPD(慢性阻塞性肺疾病)，且多用于治疗儿童哮喘疾病。

目前报道的妥洛特罗的合成方法较少，主要包括以下几种方法：

路线一：(JP，52-8818，B)

该方法利用二氧化硒将邻氯苯乙酮氧化，再经过胺化、还原，最终得到妥洛特罗。反应过程使用的二氧化硒毒性较大，价格也较高，并且反应中采用1,4二氧六环作为反应溶剂，提高了反应的成本，不适合工业化生产。

路线二：(CN105439875B)

该方法先烯化反应，再成环反应，最后开环反应得到妥洛特罗。在烯化反应时，反应温度在190-220℃，反应温度高，造成的副产物含量多；并且反应过程中使用到对苯二酚，后处理过程中又用到乙醚，毒性都较大，不适合工业化生产。

路线三：(Koshinaka E,et al.Journal of the Pharmaceutical Society ofJapan,1979,98(13).)

该合成方法先溴代反应，再还原反应，最后取代反应得到妥洛特罗。但经研究发现，在溴代反应时，有10-20％的二溴代物产生，降低了反应的收率和纯度；最后的取代反应中也有较多的副产物，其中有一异构体杂质与主产物性质相似，含量也较高，且难以除去，导致收率纯度较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的妥洛特罗的合成方法反应成本高、副产物含量多、收率和纯度低的缺陷，为此，本发明提供了一种妥洛特罗的合成方法。该方法所用试剂价格低廉、操作简便、反应条件温和、收率纯度高，适合工业上大规模生产。

本发明提供了一种2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在盐存在下，将邻氯苯乙酮与溴化试剂反应，得到2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮，所述盐的阴离子为或-H₂PO₂^-。

在一些实施方式中，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，例如乙酸、二氯甲烷、乙醇和水中的一种或多种，优选乙酸、二氯甲烷和水中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述盐的阳离子可为一价阳离子，又可为碱金属阳离子，还可为钠离子或钾离子。

在一些实施方式中，所述盐可为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸钠、亚磷酸氢钠和次磷酸钠中的一种或多种，优选亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸氢钠或焦亚硫酸钠。