[发明专利]一种N-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种如式(I)所示的N‑羟基甲脒衍生物、制备方法及用途。本发明所述的化合物可用于制备治疗乳腺癌及抑制CYP4Z1蛋白活性相关的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种N-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途。

背景技术

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升，并呈现低龄化态势。目前治疗乳腺癌仍是手术治疗联合术后辅以化疗、放疗、内分泌治疗或者靶向治疗等，但转移和复发常常导致治疗失败。细胞色素P450(CYP)酶是血液蛋白的一个重要家族，参与内外分子的代谢。CYP的重要性体现在它们负责人类药物代谢中的大多数I相代谢，它们的底物包括广泛的活性药物成分(APIs)、环境毒素、致癌物和食品衍生化学品。另一方面，许多人类CYP参与大量内源性化合物的生物合成、代谢和降解，如类固醇、甾体、脂肪酸等。CYP4Z1是一种新的CYP4家族成员，2004年被发现在人乳腺癌中过表达，与高级别肿瘤和预后不良有关。另有研究也表明，CYP4Z1转录水平与肿瘤分级升高和肿瘤侵袭性增加相关。CYP4Z1在体内和体外都能促进血管生成和肿瘤生长，CYP4Z1的催化底物花生四烯酸的关键代谢物，即20-羟基二十碳三烯酸(20-HETE)和14,15-环氧二十碳三烯酸(14,15-EET)，被认为通过影响血管生成、肿瘤生长和转移在人类癌症进展中发挥作用。CYP4Z1的内源性乳腺特异性表达为乳腺癌治疗提供了一条新的途径，CYP抑制剂已经成功开发用于抗癌治疗。

发明内容

发明目的：本发明提供一种如式(I)所示的N-羟基甲脒衍生物，该衍生物为CYP4Z1抑制剂。本发明还提供了如式(I)所示的N-羟基甲脒衍生物的制备方法及用途。

技术方案：本发明所述的如式(I)所示的N-羟基甲脒衍生物：

R₁选自：氢、卤素、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈卤代烷基、氨基或者C₁-C₈烷基取代氨基；n为1-8；R₂选自：酯基、C₁-C₈烷基、氧原子、硫原子或者酰胺基；R₃选自：氢、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、酰胺基或者甲酸苯基。

作为本发明的一种优选实施方式：所述R₁选自：氢、卤素、C₁-C₄烷基；所述n为1-4；所述R₂选自：C₁-C₄烷基、酯基、氧原子或者酰胺基；所述R₃选自：氢、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、C₁-C₅烷基。

作为本发明的一种优选实施方式：所述R₁选自：氢、氯、甲基；所述n为1，2，3；

所述R₂选自：亚甲基、酯基、氧原子或者酰胺基；所述R₃选自：氢、羧基、C₁-C₅直链烷基。

作为本发明的一种具体实施方式，所述化合物选自以下化合物：

本发明所述的N-羟基甲脒衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)中间体和或者与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体；