[发明专利]一种制备L-肌肽醋酸盐的方法

说明书

本发明提供一种制备L‑肌肽醋酸盐的方法，包括以下步骤：(1)以L‑组氨酸为起始原料，通过与醇进行酯化反应、然后进行析出得到L‑组氨酸酯；(2)将步骤(1)中得到的L‑组氨酸酯与N‑Boc‑β‑丙氨酸在有机碱和缩合试剂的存在下进行缩合反应得到作为油状物的N‑(N‑Boc‑丙酰基)‑L‑组氨酸酯；(3)将步骤(2)中得到的N‑(N‑Boc‑丙酰基)‑L‑组氨酸酯与碱金属氢氧化物进行脱酯化反应得到N‑(N‑Boc‑丙酰基)‑L‑组氨酸；(4)向切割液中加入步骤(3)中所得的N‑(N‑Boc‑丙酰基)‑L‑组氨酸，进行切割反应得到β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐；和(5)将步骤(4)中得到的β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐溶于水中，并加入醋酸型离子交换树脂进行反应，随后经过滤、冻干而得到L‑肌肽醋酸盐。

技术领域

本发明属于多肽制备领域，具体涉及一种制备L-肌肽醋酸盐的方法。

背景技术

L-肌肽(L-Camosine，学名β-丙氨酰-L-组氨酸)在哺乳动物大脑、肌肉和具有神经分布的组织中广泛存在，能够参与人体各种生理活动调节，具有良好的抗氧化、清除自由基、螯合过渡金属、促进伤口愈合和抗衰老的作用，在医药保健、化妆品等领域有着广泛的应用前景。

L-肌肽现有的制备方法主要有如下几种：

用邻苯二甲酸酐保护β-丙氨酸上的氨基，得到的邻苯二甲酰β-丙氨酸与L-组氨酸缩合得到中间体邻苯二甲酰-L-肌肽，然后利用水合肼脱除保护基，得到产品L-肌肽(参见中国专利申请CN101117334A)。此方法的缺点是产品中有高毒类化合物肼残留。

另一件中国专利申请CN103408497A中利用L-组氨酸与四氢-1，3-噻唑-2，4-二酮开环酰化制备L-肌肽。此方法“三废”问题难以解决，难以工业化。

另一件授权中国专利CN1318444C从β-丙氨酸出发合成N-苄氧羰基-β-丙氨酸，之后由琥珀酰亚胺(NHS)活化羧基得到N-苄氧羰基-β-丙氨酸-N’-羟基丁二酰亚胺酯中间体，再和组氨酸缩合反应得到N-苄氧羰基-β-丙氨酸组氨酸，最后经过钯碳脱除保护基而得到L-肌肽。此方法的缺点是工艺复杂，可操作性不高。

另外，Henry H.等利用邻苯二甲酸酐保护β-丙氨酸的氨基，然后用二氯亚砜活化羧基得到酰氯化物，经叠氮化钠反应成叠氮化物，最后与组氨酸甲酯反应，经皂化、肼解、酸化得到L-肌肽(参见Harry K.，Henry H.A new synthesis of carnosine[J].J.Am.Chem.Soc.，1953，75，2511-2512)。该方法的缺点是叠氮化物易爆，且有肼残留，不利于产业化。

另外，上述现有技术的方法能够获得的总收率不高，通常停留在60％-75％左右的水平。基于对L-肌肽的高产量的需求，现有技术中仍对于进一步开发出环保高效、高收率的制备L-肌肽的方法存在需求。

发明内容

本发明是鉴于上述现有技术中的问题而作出的。本发明的目的在于提供一种新的制备L-肌肽的方法，更具体地是提供一种新的制备L-肌肽醋酸盐的方法，所述方法克服了上述现有技术中的问题，其中本发明方法中使用的反应原料无易爆物，且所得产品不涉及肼残留物。

优选地，本发明的目的还在于，在制备方法中通过设定各工序步骤的特定顺序的组合，使得具有非常高的总收率，最终L-肌肽醋酸盐总收率维持在约82％以上，且以L-组氨酸酯计总收率可最高达约93％，以L组氨酸原料计最高可达约88.5％。因此，本发明的方法非常有利于工业化。

本发明一方面提供一种制备L-肌肽醋酸盐的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)以L-组氨酸为起始原料，通过与醇进行酯化反应得到L-组氨酸酯，其中所述醇选自C₁～C₆烷基醇中的至少一者；