[发明专利]一种制备L-肌肽醋酸盐的方法

权利要求书

1.一种制备L-肌肽醋酸盐的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)以L-组氨酸为起始原料，通过与醇进行酯化反应得到L-组氨酸酯，其中所述醇选自C₁～C₆烷基醇中的至少一者；

(2)将步骤(1)中得到的L-组氨酸酯与N-Boc-β-丙氨酸在有机碱和缩合试剂的存在下进行缩合反应得到作为油状物的N-(N-Boc-丙酰基)-L-组氨酸酯；

(3)将步骤(2)中得到的N-(N-Boc-丙酰基)-L-组氨酸酯与碱金属氢氧化物进行脱酯化反应，进一步纯化、脱除液体而得到固体N-(N-Boc-丙酰基)-L-组氨酸；

(4)将三氟乙酸与二氯甲烷混合配制成切割液，向该切割液中加入步骤(3)中所得的固体N-(N-Boc-丙酰基)-L-组氨酸，进行切割反应得到β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐；

(5)将步骤(4)中得到的β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐溶于水中，并加入醋酸型离子交换树脂进行反应得到L-肌肽醋酸盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的酯化反应是在二氯亚砜的催化下进行的。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中在酯化反应完成后，通过加入乙醚来进行析出而得到L-组氨酸酯，其中L-组氨酸、二氯亚砜、醇和乙醚的摩尔比的范围为1∶(3.5～5)∶(4～10)∶(10～20)。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中L-组氨酸、二氯亚砜、醇和乙醚的摩尔比为1∶4∶5∶10。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的醇为甲醇，所得的L-组氨酸酯为L-组氨酸甲酯。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的所述有机碱为选自N-甲基吗啡啉、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的至少一种，优选为N-甲基吗啡啉或N，N-二异丙基乙胺。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的所述缩合试剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基碳二亚胺和N，N-环己基碳二亚胺中的至少一种，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述L-组氨酸酯、所述缩合试剂与所述有机碱的摩尔比为1∶(0.9～1.2)∶(2～3)，优选为1∶1∶2.1。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述L-组氨酸酯是L-组氨酸甲酯、所述缩合试剂是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，所述有机碱是N-甲基吗啡啉，其中，L-组氨酸甲酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-甲基吗啡啉的摩尔比为1∶1∶2.1。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中在缩合反应后，进一步包括pH调节、萃取和干燥步骤，从而得到作为油状物的N-(N-Boc-丙酰基)-L-组氨酸酯。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中在缩合反应后调节pH为6～7。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述N-(N-Boc-丙酰基)-L-组氨酸酯先溶于甲醇水溶液中，然后加入所述碱金属氢氧化物进行脱酯化反应，其中所述N-(N-Boc-丙酰基)-L-组氨酸酯在甲醇水溶液中的质量浓度为0.03～0.08g/mL。

13.根据权利要求1～12任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中的碱金属氢氧化物为氢氧化锂。