[发明专利]哌嗪类化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种式(I)所示的新型的哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其在制备预防和/或治疗针对KRAS G12C突变肿瘤药物中的应用。

本发明要求2020年11月06日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011232187.X，发明名称为“哌嗪类化合物及其应用”以及2021年02月05日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110160742.0，发明名称为“哌嗪类化合物及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。

技术领域

本发明涉及一种新型的哌嗪类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为KRAS G12C抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

背景技术

Ras是首个被发现的人类原癌基因，其有三个家族成员:Hras、Kras和Nras(Barbacid M,Annu Rev Biochem,1987；56:779-827)。RAS作为一类小G蛋白，具有GTP水解酶活性，定位于胞质膜内侧，通过与GTP/GDP的不同结合而调控其活性。当它与GTP结合时即被活化(开)，而当与GDP结合时则处于非活化状态(关)。RasGTP激酶在许多信号网络中是至关重要的，它们具有信号整合的作用并将信号传递至下游效应器，参与细胞运动、细胞骨架组装、囊泡以及核运输等生命活动，进而调控细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程(Fernandez-Medarde A,et al,Genes Cancer,2011；2(3):344-58)。因此，RAS蛋白被视为细胞信号传递中的重要分子开关蛋白。

原癌基因Ras被激活以后就变成有致癌活性的癌基因。Ras基因激活的方式有三种:点突变、过表达、插入激活。其中，Ras基因被激活最常见的方式就是点突变，并主要通过点突变的方式而起致癌作用。目前已发现，151种不同的Ras点突变，主要集中在12、13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突变(Prior IA,et al,Cancer Res 2012；72(10):2457-67)。在上述突变中，G12点突变最为常见，G12突变在KRAS和Hras中占主导地位。在KRAS突变中，现已发现G12存在15种不同的点突变，包括G12A、G12D、G12F、G12K、G12N、G12S、G12V、G12Y、G12C、G12E、G12I、G12L、G12R、G12T和G12W。其中，G12D突变约占G12全部突变的41％，G12V约占28％，G12C约占14％(Hobbs GA,et al,Cancer Cell,2016；29(3):251-3)。

Ras突变是促进多种癌症发生的一个重要原因，常出现在肿瘤发生早期。这些突变激活的RAS蛋白不受控制的细胞生长及增殖。据统计，Ras突变频率最高的5种癌症分别是胰腺导管腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌和皮肤黑色素瘤，突变频率分别为97.7％、52.2％、42.6％、32.2％和29.1％(Albertini AF,et al,Bull Cancer,2017；104(7/8):662-74)。值得注意的是，在这些Ras突变中，KRAS的突变频率明显高于其他两种突变。例如，在胰腺导管腺癌中，KRAS的突变率高达97.7％，而Nras和Hras则全部为0；而在结直肠癌中，52.2％的Ras突变率中KRAS突变率高达44.7％。在对非小细胞肺癌的研究中发现，Ras突变多发生于密码子12上，最常见的是G12C点突变，其次是G12V和G12D(Yoon YK,et al,MolCarcinog 2010；49(4):353-62)。