[发明专利]一种增强人造血干细胞移植能力的药物及其应用

说明书

本发明公开了一种增强人造血干细胞(HSCs)移植能力的药物及其应用。所述药物包括过表达细胞因子的人间充质干细胞，所述细胞因子包括PDGFB、EGF或FGF2中的任意一种或至少两种的组合。本发明将过表达细胞因子的人间充质干细胞与人造血干细胞共移植，优化人造血干细胞植入的微环境，能提高人HSCs的植入率和造血重建能力，并显著提高人造血干细胞的自我更新能力，促进了人造血干细胞移植方面的研究，也为NOD‑SCID小鼠移植模型广泛地应用于临床和科学研究提供了新的思路。

技术领域

本发明属于造血干细胞移植技术领域，涉及一种增强人造血干细胞移植能力的药物及其应用。

背景技术

造血干细胞(HSCs)是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的原始造血前体细胞，其主要功能是通过不断分化产生各系造血祖细胞，然后大量增殖分化为各种原始和成熟的血细胞，成熟的血细胞进入血液中发挥其各自的生理作用。造血干细胞移植(HSCT)是多种恶性血液病的主要治疗方法，并逐渐应用到其他实体瘤、自身免疫性疾病、糖尿病等非血液系统疾病的治疗中。

HSCT成功的关键是供者的HSCs能成功植入到受体造血微环境(Niche)中去并存活下来。Niche是HSCs在骨髓腔中定植的部位，是支持和调节HSCs自我更新、生长发育、分化成熟的特殊环境，是维持正常造血功能的重要场所。从区域上Niche可划分为骨内膜区域、血窦区域及血管周围区域；细胞类型上包括成骨细胞、血管内皮细胞、间充质干细胞、脂肪细胞、免疫细胞等。除细胞组成外，细胞因子、趋化因子、黏附分子、基质大分子等介导了细胞与细胞之间的相互作用，参与了骨髓微环境对造血干细胞的调节。目前临床治疗中，患者移植前一般要经过大剂量化疗或放疗预处理，破坏恶性克隆细胞后进行骨髓移植。但是，在清髓过程中不可避免地破坏了HSCs赖以生存的微环境而不利于其成功植入，纯化的HSCs移植到体内后增生速度很慢，造血恢复是一个极长的过程。植入率低下是当前临床HSCs移植后疾病复发的主要原因。

现有技术中，主要通过在移植前对造血干细胞进行预处理提高造血干细胞移植能力，如CN103379907A提供了一种通过离体预处理增强造血干细胞移入的新方法，所述方法包括下述步骤：获得包含造血干细胞的样品并且与前列环素类似物混合得到混合物，将所述混合物温育足以在所述细胞中刺激Gαs-信号传导的一段时间，和任选地分离所述被刺激过的细胞，通过前列环素类似物提高造血干细胞移植能力，CN112048474A公开一种增强造血干细胞移植能力的方法，通过采用JNK抑制剂上调造血干细胞CCN3基因的表达增强造血干细胞移植能力，但对于造血干细胞移植后的分化及自我更新未进行研究。

综上所述，如何提高造血干细胞的移植能力，同时提高移植后的多系分化及自我更新，是造血干细胞移植技术领域亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种增强人造血干细胞移植能力的药物及其应用，所述药物能够显著增强人造血干细胞植入率，并提高移植后人造血干细胞的多系分化和自我更新能力。

为达上述目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种增强人造血干细胞移植能力的药物，所述药物包括过表达细胞因子的人间充质干细胞，所述细胞因子包括PDGFB、EGF或FGF2中的任意一种或至少两种的组合。

本发明中，人间充质干细胞(MSCs)是一群高异质性的，能在体外克隆性生长、自我更新和多向分化的前体细胞，其可以分化成骨骼、脂肪、软骨及骨髓基质细胞等。MSCs作为骨髓基质细胞的重要成分对于正常HSCs微环境的形成起着至关重要的作用，可以分化成血管周细胞、肌成纤维细胞、骨髓基质细胞、骨细胞、成骨细胞和血管内皮细胞。细胞因子PDGFB、EGF和FGF2调控微环境的修复过程，可以修复改善造血微环境，且可以促进MSCs的增殖。