[发明专利]一种烟碱的结晶制备方法

说明书

本发明涉及一种烟碱结晶的制备方法，本发明的技术方案是一种烟碱结晶的制备方法，具体为：首先将L‑（+）‑酒石酸溶于低分子醇与水的混合溶液中；然后向第一步所得溶液中匀速流加第一步L‑（+）‑酒石酸质量2~2.5倍的烟碱的低分子醇溶液；再将溶液在35~55℃下保温搅拌60~90 min，可得悬浊液；再向第三步所得悬浊液中继续匀速流加第一步L‑（+）‑酒石酸质量0.1~1倍的烟碱的低分子醇溶剂，流加时间为30~45min，并恒温养晶30~60min；然后将第四步所得体系降温至5~20℃，降温速度5~10 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~90min；最后过滤，并用低分子醇溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥。本发明提供了一种烟碱结晶的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种烟碱结晶的制备方法，属于原料药结晶技术领域。

背景技术

二水二酒石酸烟碱((Nicotine dihydrogen ditartrate)，简称酒石酸烟碱，化学名：（S）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶双（（2R，3R）-2,3-二羟基琥珀酸）二水合物，CAS号6019-06-3，分子式：C₁₈H₃₀N₂O₁₄，外观呈白色或类白色颗粒。作为一种重要的烟碱盐，可用于电子烟、戒烟治疗等领域。其结构式如式I所示：

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二水二酒石酸烟碱与普通游离烟碱相比，具有更高的释放分解温度，更易于提高电子烟气溶胶中烟碱的释放稳定性。电子烟的使用效果除了与烟碱的种类有关，还与其致香成分的释放行为有着密切的联系。如何使电子烟中的烟碱组分与香味物质具有相同的雾化温度和行为，是目前电子烟研制过程中的关键技术难题之一。虽然采用活性炭、环糊精衍生物等物质作为烟碱吸附载体，可以对电子烟中的烟碱释放行为进行调控，但其需要增加额外的辅料来防止吸附载体被吸入人体，不利于电子烟的规模化应用。专利CN113208157A通过设计一种基于内消旋酒石酸烟碱盐胶凝剂的载香超分子凝胶，可实现稳定致香成分、延长烟碱释放时间等效果，但其制备过程相对繁琐，产业化放大存在较多问题。如能对酒石酸烟碱自身的理化性质进行调控来实现烟碱释放行为的调控，将会对电子烟的研发与制造产生重要的作用。

众所周知，固体化合物的粒度分布会影响其流动性、溶解速率等指标，因而，在制药、化工等领域往往会限定产品的粒度分布指标，以确保产品的质量稳定性。研究发现，不同粒度分布的同种化合物，其熔化温度往往也不相同。因此，可以通过合理地控制二水二酒石酸烟碱的粒度分布，实现对其熔化行为的调控，进而实现雾化行为的有效控制，满足不同规格电子烟的制备需求。

目前，国内外企业普遍采用粉碎筛分工序来控制产品的粒度分布。受制于粉碎设备及筛网孔径，批次间产品粒度分布很难实现均匀分布且批间差异大，无法有效满足下游客户对于产品粒度的定制化需求。专利CN106539794A、CN106539793A等均采用机械研磨或喷雾干燥的方式对酒石酸烟碱的粒度进行控制，虽然借助筛分工序可获得粒径分布小于10微米的酒石酸烟碱产品，但其过程物料损耗较大，且需要额外的粒度控制设备，产业化应用受到较大限制。当前，没有小于10微米的酒石酸烟碱结晶产品的分离纯化制备方法。

结晶技术作为重要的分离纯化技术，可以实现化合物晶型、粒度等指标的有效调控，被广泛用于化工、食品、制药等领域。但结晶工序往往作为化合物制备过程中精制工序，很少与制备过程进行耦合，甚至会根据实际需求进行多次重复精制工序以满足产品的质量标准。目前，国内对于二水二酒石酸烟碱的精制工序仍较多采用旋蒸浓缩的方式，不仅产品品质难于控制，而且过程能耗较高。如果能在反应的同时进行结晶操作，不仅过程制备效率会得到显著提升，而且过程成本与物料损耗也会得到明显降低，具有极大的产业化应用前景。