[发明专利]苯并异硒唑酮类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种苯并异硒唑酮类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗SARS‑CoV‑2M^pro药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的COVID-19在全球范围内快速流行，对人类生命健康产生了严重威胁，目前仍缺少有效的治疗药物和具有100％抑制率的疫苗。

SARS-CoV-2的主蛋白酶(M^pro)是一种半胱氨酸蛋白酶，在病毒复制和转录中起关键作用。此外，M^pro在冠状病毒中是保守的，并且在不同冠状病毒中主蛋白酶的底物之间具有一些共同特征。因此，M^pro是广谱抗冠状药物研发的重要靶点。

新型抗炎药物依布硒啉对SARS-CoV-2具有较好的抑制活性，但其临床效果仍需进一步评价。依布硒啉主要是通过硒原子与SARS-CoV-2 M^pro的半胱氨酸的巯基形成共价键来抑制M^pro活性。但体内的巯基众多，这种与巯基结合的抑制剂进入体内会大大降低其在体内的有效浓度，缺乏特异性，并容易产生脱靶效应。因此，如何增加依布硒啉与M^pro活性位点的非共价键结合，以增加其选择性是研发M^pro抑制剂所面临的难题。

本发明根据依布硒啉与SARS-CoV-2 M^pro的结合特点与作用机制，通过合理药物设计、化学合成、生物活性评价发现了全新结构的苯并异硒唑酮衍生物，有望解决依布硒啉选择性差、易脱靶的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物作为SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

1.苯并异硒唑酮类衍生物

苯并异硒唑酮类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：

其中，

R₁为：取代苯基、取代苄基、萘亚甲基、喹啉亚甲基、吲哚亚甲基；所述的取代基选自甲基、叔丁氧羰基、N-环丙甲酰胺基、N,N-二甲基磺酰胺基、氨基、N-环丙烷甲磺酰胺基、N,N-二甲基苯甲酰胺基、甲酸乙酯基、卤素；

R₂为：硝基、氨基。

根据本发明优选的，R₁为下列取代基的任意一种：

R₂为6-硝基、6-氨基。

根据本发明进一步优选的，含有苯并异硒唑酮衍生物是下列化合物之一：

表1.目标化合物苯并异硒唑酮类衍生物的结构