[发明专利]一种具有铁死亡与免疫激活相互联级放大效果的脑靶向递药系统

说明书

本发明涉及一种新型脑靶向递药系统，具体公开了一种具有铁死亡与免疫激活相互联级放大效果的脑靶向递药系统，在H₂O₂存在的条件下，通过二硫键将siPD‑L1连接在Fe₃O₄纳米粒表面，以小胶质细胞膜为壳，构建负载siPD‑L1的仿生纳米粒。该递药系统既能够沉默耐药脑胶质瘤细胞内PD‑L1的表达，改善耐药脑胶质瘤免疫微环境，而且能够促进铁死亡的发生，最终形成铁死亡与免疫治疗之间相互促进的良性循环，协同治疗耐药脑胶质瘤。

技术领域

本发明涉及一种新型脑靶向递药系统，该递药系统既能够沉默耐药脑胶质瘤 细胞内PD-L1的表达，改善耐药脑胶质瘤免疫微环境，而且能够促进铁死亡的 发生，最终形成铁死亡与免疫治疗之间相互促进的良性循环，协同治疗耐药脑胶 质瘤。

背景技术

脑胶质瘤起源于脑神经胶质细胞的病变，是最常见的原发性颅内肿瘤，其特 点是恶性程度高，生长快，侵袭强。常见的临床表现是颅内压增高、神经认知功 能障碍和癫痫发作。患者中位生存时间仅为12-15个月，仅3％的胶质瘤患者存 活时间超过五年。临床标准治疗方案为手术切除后联合放疗及替莫唑胺(TMZ) 化疗，TMZ的活性产物是MTIC，其通过使DNA甲基化造成DNA损伤影响其 复制，从而产生抗肿瘤活性。但经过3疗程治疗后，脑胶质瘤细胞中DNA甲基 修复酶(MGMT)过表达，可使甲基化的DNA去甲基，引起脑胶质瘤细胞对TMZ耐药，导致TMZ治疗失效。因此需寻找新的方法治疗耐TMZ脑胶质瘤。

我们前期研究发现，当脑胶质瘤对TMZ产生耐药后，耐药脑胶质瘤表面 PD-L1的表达显著上调，能够与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活性， 帮助耐药脑胶质瘤细胞逃避免疫系统的监视和杀伤。因此，降低耐药脑胶质瘤细 胞中PD-L1的表达，就能阻断耐药脑胶质瘤中PD-1/PD-L1信号通路，促进免疫 细胞杀伤耐药脑胶质瘤细胞。然而，临床研究结果显示，采用免疫检查点抑制剂 治疗脑胶质瘤的效果并不十分有效。其中免疫细胞在脑胶质瘤区域的分布较少， 是导致免疫检查点抑制剂疗效不佳的主要原因。我们通过查阅文献发现，铁死亡 不仅能够引起肿瘤细胞脂质过氧化，导致细胞膜损伤，促进肿瘤细胞死亡；而且， 铁死亡能够促进免疫细胞在肿瘤组织内的募集，增强增加免疫治疗的疗效。不仅 如此，文献还显示，免疫检查点被阻断之后，重新活化的CD8⁺T细胞能够释放 干扰素γ，下调谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白xCT系统的两个亚单位SLC3A2和SLC7A11的表达，抑制肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，进一步促进铁死亡。

我们前期研究发现，小胶质细胞膜包被的纳米粒能够在脑胶质瘤组织内蓄积，文献也显示，脑胶质瘤细胞能够分泌CX3CL1、CCL2、CSF-1等趋化因子，促进 小胶质细胞在脑胶质瘤组织内的分布。而且，我们通过Western blot实验也证实 在耐药脑胶质瘤细胞中，CX3CL1高表达，而在小胶质细胞中，CX3CR1高表达， 通过CX3CL1及CX3CR1之间的相互牵引，可以促进小胶质细胞在耐药脑胶质 瘤组织内的分布。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有铁死亡与免疫激活相互联级放大效果的脑靶 向递药系统，该递药系统既能够沉默耐药脑胶质瘤细胞内PD-L1的表达，改善 耐药脑胶质瘤免疫微环境，而且能够促进铁死亡的发生，最终形成铁死亡与免疫 治疗之间相互促进的良性循环，协同治疗耐药脑胶质瘤。