[发明专利]非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种非那雄胺异构体17α‑非那雄胺的制备方法。所述方法包括:1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从第一反应液中分离出化合物II；2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从第二反应液中分离出化合物III；3)将化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在氧化剂DDQ和BSTFA的存在下，使化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α‑非那雄胺，从第三反应液中分离出产物17α‑非那雄胺。本发明提供的方法具有成本低、反应条件温和等优点，所得产品质量稳定。

技术领域

本发明属于甾体药物化学合成领域，具体涉及一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法。

背景技术

非那雄胺(Finasteride)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺，化学式为C₂₃H₃₆N₂O₂，是一种4-氮杂甾体化合物，其结构式如下：

非那雄胺

非那雄胺作为竞争性细胞内酶-II型5a-还原酶抑制剂，能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮，对良性前列腺增生和雄激素脱发的治疗作用可靠，且安全性和耐受性良好。

在该药物的原料药工艺开发中，常常采用双酰胺化合物为起始物料的合成路线，具体路线如下所示：

上述合成路线无法控制异构体杂质，在制备的非那雄胺产品中存在一个手性杂质，17α-非那雄胺(结构式如下式)，该杂质为双酰胺化合物或氢化物在酸或者碱的催化下，烯醇化反应后消旋而来。

药物杂质存在于药物中不仅无治疗作用，而且有可能影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害。因此，在药物的研究、生成、贮存和临床应用等方面，药物的杂质研究是必不可少的环节。

在对药物的杂质进行研究时，需要提供杂质对照品，现有技术中，关于非那雄胺手性杂质17α-非那雄胺合成方法没有相关报道；且异构体17α-非那雄胺与非那雄胺非常类似，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。

因此，有必要提供一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，以制备得到高纯度的17α-非那雄胺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，所述方法具有成本低、反应条件温和等优点，所得产品质量稳定，且能满足非那雄胺产品的质量研究的需求。

为了实现上述目的，本发明提供了一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，包括:

1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从所述第一反应液中分离出所述化合物II；

2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使所述化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从所述第二反应液中分离出所述化合物III；

3)将所述化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌和N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下，使所述化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α-非那雄胺，从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺；

反应式为：