[发明专利]一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法

说明书

本发明提出的是一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，根据需要制备的异构体杂质类型选取相应原料，将原料与氯化亚砜进行酰化反应，将原料转化为酰氯中间体，将酰氯中间体与原料X在碱性体系下进行缩合反应，得到缩合产物，再将缩合产物粗品在有机溶剂中重结晶，得到精制的利伐沙班位置异构体杂质。本发明能够定向合成5种利伐沙班的位置异构体，有利于在杂质研究中更加清晰明确地确定杂质的合理限度，在药品研究中具有很大的积极作用；同时提高利伐沙班的研究与生产中产品质量的可控性。本发明所载的技术成熟，可以根据杂质需求，调整杂质合成原料，合成对应的特定杂质；也可以根据需要调节批量，以适应研究需求。

技术领域

本发明涉及的是一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，属于化工制药技术领域。

背景技术

利伐沙班是一个高选择性直接抑制凝血因子Xa的口服抗凝药，可以直接通过特异性地抑制Xa因子来阻断凝血酶的生成与爆发，从而抑制血栓的形成。其分子式为C19H₁₈ClN₃O₅S，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩-甲酰胺，其结构式为：

利伐沙班已被批准用于髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；以及治疗成人深静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险。

利伐沙班的化学合成过程中，由于起始原料中间体的残留以及化学反应副反应的发生，原料药中不可避免的带有各种中间体、副反应杂质以及降解产物，其中包括一系列特定的异构体杂质，这类异构体是因利伐沙班分子中噻吩结构上母核取代位置和氯原子取代位置的不同而产生的，属于位置异构体。由于异构体杂质难以检测和分离，为保证利伐沙班原料药的质量，需要制备这些位置异构体杂质的高纯度样品，并采用科学的分析方法对各种杂质进行检测控制，以保证利伐沙班产品的质量。

发明内容

本发明的目的在于填补现有技术中关于利伐沙班位置异构体杂质制备方法的技术空缺，提供一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，为利伐沙班的有关物质研究提供高纯度的对照样品。

本发明的技术解决方案：一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，该异构体杂质是因利伐沙班分子中噻吩结构上母核取代位置和氯原子取代位置的不同而产生，除去利伐沙班(式I)外，其余5个异构体杂质分别为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E，具体结构式如下：

该方法具体包括如下步骤：

1)根据需要制备的异构体杂质类型选取相应原料加入容器中并通入氩气置换内部空气，保持氩气氛围并升温，称取氯化亚砜滴加入容器中，将原料与氯化亚砜在容器中进行酰化反应，保温反应结束后减压浓缩至干，用适量甲苯将残余物溶解后，再次浓缩至干，带走其中的氯化亚砜，向最终得到的残余物中加入甲苯，摇晃至溶解完全，得到酰氯中间体。

所述原料包括原料A、原料B、原料C、原料D和原料E，分别对应杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的制备过程，具体结构式如下：

所述酰化反应既可以直接与氯化亚砜反应，也可以溶解于有机溶剂中再与氯化亚砜反应生成酰氯中间体；所述有机溶剂可以是吡啶、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种的混合物，优选甲苯。

所述氯化亚砜与原料的物质的量之比为10:1～1.5:1，优选5:1；反应温度为45℃～体系稳定回流，优选65～75℃。

所述酰氯中间体包括中间体A'、中间体B'、中间体C'、中间体D'和中间体E'，分别对应原料A、原料B、原料C、原料D和原料E的酰化产物，具体结构式如下：