[发明专利]一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法

权利要求书

1.一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：

1)根据需要制备的异构体杂质类型选取相应原料加入容器中并通入氩气置换内部空气，保持氩气氛围并升温，称取氯化亚砜滴加入容器中，将原料与氯化亚砜在容器中进行酰化反应，保温反应结束后减压浓缩至干，用适量甲苯将残余物溶解后，再次浓缩至干，带走其中的氯化亚砜，向最终得到的残余物中加入甲苯，摇晃至溶解完全，得到酰氯中间体；

2)将步骤1)制备的酰氯中间体与原料X在碱性体系下降温加料，再升温搅拌进行缩合反应，反应结束后保温析出，抽滤析出的固体，用丙酮水溶液淋洗后抽干得到滤饼，滤饼减压干燥得到缩合产物；

3)将步骤2)制备的缩合产物粗品在有机溶剂中溶解并重结晶，抽滤析出的固体淋洗后抽干得到滤饼，滤饼减压干燥得到精制的利伐沙班位置异构体杂质。

2.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述利伐沙班位置异构体杂质是因利伐沙班分子中噻吩结构上母核取代位置和氯原子取代位置的不同而产生，包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E，具体化学结构式如下：

3.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中的原料包括原料A、原料B、原料C、原料D和原料E，分别对应杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的制备过程，具体化学结构式如下：

4.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述步骤1)酰化反应中的原料直接与氯化亚砜反应，或将原料溶解于有机溶剂中，再与氯化亚砜反应生成酰氯中间体。

5.根据权利要求4所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂选用吡啶、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述步骤1)酰化反应中氯化亚砜与原料的物质的量之比为10:1～1.5:1，反应温度为45℃～体系稳定回流温度。

7.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中原料X为4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基}-3-吗啉酮盐酸盐，分子式为C₁₄H₁₇N₃O₄·HCl，化学结构式如下：

8.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中的碱性体系采用有机溶剂和碱性物质制备，其中有机溶剂具体选用DMF、二氯甲烷、四氢呋喃和丙酮中的一种或多种的混合物，碱性物质具体选用三乙胺、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液或氨水中的一种。

9.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中酰氯中间体与原料X的物质的量之比为2.0:1～1.1:1，加料温度为0～10℃，反应温度为45～65℃，析出温度为0～30℃。

10.根据权利要求1所述的一种利伐沙班位置异构体杂质的制备和纯化方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂为冰乙酸、丙酮或丙酮水溶液中的一种，有机溶剂与缩合产物的质量比为3:1～8:1，溶解温度为85℃～体系稳定回流温度，析出温度为0～35℃。