[发明专利]一种光敏剂分子及其在提高肿瘤滞留时间增强大体积肿瘤治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种光敏剂分子及其在提高肿瘤保留时间增强大体积肿瘤治疗中的应用，属于纳米材料领域。本发明通过将蒽引入BODIPY‑meso位来合成AN‑BDP。由于蒽的强分子间π‑π相互作用，AN‑BDP和具有两亲性嵌段共聚物DSPE‑PEG₂₀₀₀自组装成稳定纳米粒子AN‑BDP NPs。此外，蒽还能够使AN‑BDP在光的照射下激发到三重激发态与O₂作用下产生¹O₂。尾静脉注射AN‑BDP NPs在肿瘤部位富集并保留～10天。在常规体积大小的小鼠肿瘤模型中，AN‑BDP NPs可以通过一次尾静脉注射一次光照治疗完全抑制肿瘤生长。而在大体积肿瘤模型，相同治疗条件下，仅观察到12％的肿瘤生长抑制率。由于肿瘤滞留时间长，单次注射AN‑BDP NPs可进行3次光照治疗，治疗效果显著提高。

技术领域

本发明属于纳米材料领域，具体涉及一种光敏剂分子及其在提高肿瘤保留时间增强大体积肿瘤治疗中的应用。

背景技术

光动力治疗(PDT)由于其微创性和高度的时空精度，引起了相当多的关注。光敏剂作为光动力治疗的关键部分，将吸收的能量转移到周围的氧气中并产生活性氧(ROS)，随后与附近的生物大分子(如：脂质、蛋白质、DNA)进一步反应以杀死癌细胞并完成光动力治疗。因此，光敏剂在肿瘤部位的有效富集是癌症患者进行光动力治疗的先决条件，其肿瘤滞留效果直接决定了治疗是否准确有效。然而，在活体光动力治疗过程中，大多数有机小分子光敏剂从血流中迅速清除，通常在数小时甚至十几分钟从血液中清除，使得光敏剂无法有效地在肿瘤部位富集和保留，导致光动力治疗效率低下。因此，提高光敏剂在肿瘤部位的保留时间迫在眉睫，这对于保证体内精准高效的PDT具有重要意义。

目前延长血液循环并增强肿瘤滞留时间的主要策略之一是将光敏剂纳米工程化，例如有机聚合物纳米粒子、脂质体或无机纳米材料。科研工作者通过改变纳米系统的物理化学特性(即大小、形状和电荷)可以很好地控制及优化肿瘤保留时间。此外，通过用肿瘤靶向基团(例如肽、抗体)进行表面修饰，所谓的“被动靶向”效应可以进一步提高纳米系统的肿瘤保留时间。尽管这些方法延长了光敏剂在肿瘤滞留时间，但这些纳米系统通常在一到三天内从肿瘤中清除，这在许多情况下仍然不足于保证有效的光动力治疗。注射光敏剂后仍需要尽快进行光疗，治疗大体积肿瘤或恶性肿瘤时需要大剂量注射光敏剂或多次注射。然而，这些会增加光动力治疗过程中治疗的风险并导致显著的毒副作用。因此，实现光敏剂在肿瘤部位的长期时间保留是非常可取的，但仍然是光动力治疗的关键挑战之一。

提高纳米粒子的稳定性是提高肿瘤保留效果的直接途径，因为在复杂的血液环境中，NPs通常容易聚集或崩解，这是导致肿瘤保留时间有限的主要原因之一。

发明内容

为解决上述技术问题，本申请提供了一种光敏剂共组装策略，通过极大地提高纳米粒子稳定性来增强肿瘤保留时间。光敏剂在肿瘤部位的保留时间已大幅提升至～10天。光敏剂是通过将蒽引入BODIPY-meso位来合成AN-BDP。由于蒽的强分子间π-π相互作用，AN-BDP和具有两亲性嵌段共聚物(DSPE-PEG₂₀₀₀)自组装成稳定纳米粒子(AN-BDP NPs)。此外，蒽还能够使AN-BDP在光的照射下从单重激发态激发到三重激发态与O₂作用下产生¹O₂。尾静脉注射AN-BDP NPs在肿瘤部位富集保留时间长达～10天。在常规体积大小的小鼠肿瘤模型中(初始体积为～100mm³)，AN-BDP NPs可以通过一次注射一次光照治疗完全抑制肿瘤生长。而在大体积肿瘤模型(初始体积为～350mm³)，相同治疗条件下，仅观察到12％的肿瘤生长抑制率。由于肿瘤滞留时间长，单次注射AN-BDP NPs可光照3次治疗效果显著提高，而用同样的两亲性嵌段共聚物(DSPE-PEG₂₀₀₀)包裹临床上使用的光敏剂Ce6或Porphyrin NPs，因为它们很快就会从肿瘤部位清除，并且在相同条件下只能进行一次光治疗，不能抑制大肿瘤的生长。因此，稳定的纳米粒子提高肿瘤保留时间可用于单次注射多次治疗大体积肿瘤，从而减少毒副作用。