[发明专利]一种2-取代苯并恶唑衍生物的电化学合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑取代苯并恶唑衍生物的电化学合成方法。具体制备步骤如下：以不分隔的电解槽作为反应器，依次加入邻羟基苯胺类衍生物、电解质、添加剂和有机溶剂，再将电极的正极和负极分别插入到反应溶液中，接通恒定电流搅拌反应，反应结束后，经柱层析分离，得到2‑取代苯并恶唑衍生物，并可一步制备二肽类物质。本发明方法无需使用金属催化剂、氧化剂，仅使用电催化氧化，副产物为氢气，具有原料易得、操作简单、反应温和等特点，有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种2-取代苯并恶唑衍生物的电化学合成方法。

背景技术

以苯并恶唑为母核的化合物广泛存在于天然活性产物以及药用活性分子中，例如，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变的销售额突破十亿美元的氯苯唑酸(Vyndaqel)，非类固醇类消炎镇痛药氟诺洛芬(flunoxaprofen)，治疗原发性失眠症的苏沃雷生(Suvorexant)等，而苯并恶唑衍生物的2位则是主要的结构改造位点及药效基团核心位置，另外2-取代苯并恶唑衍生物还具有抗癌、抗菌、消炎、镇痛等诸多的药理活性。苯并恶唑类活性分子在2位衍生以芳香环、酯基和酰胺类侧链为主，其中取代芳香环衍生居多合成相对容易，而苯并恶唑甲酸酯以及苯并恶唑甲酰胺的合成相对较难，而以电化学的方法合成相关产物的报道极少。该类型化合物传统合成方法主要是以邻氨基苯酚为原料，与苯甲醛衍生物在氧化剂的作用下合成2位芳基取代苯并恶唑环(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,9330-9333)，另外邻氨基苯酚与三乙氧基乙酸乙酯在高温下可以合成2位苯并恶唑甲酸酯类物质(US 20050143422)。除此之外，2010年，Hou等人报道了一种以苯并恶唑为原料，利用二氧化碳为羰基源，在铜催化剂催化条件下完成直接C-H活化得到2取代苯并恶唑甲酸酯类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,8670-8673)。2021年，Yuan等人报道了一种以邻羟基苯基甘氨酸衍生物为原料，在氯化亚酮催化和过氧化苯甲酰氧化下环合脱氢合成2取代苯并恶唑甲酸酯(甲酰胺)类化合物(Org.Biomol.Chem.,2021,19,1616-1619)。同年，Le等人报道了一种以邻羟基苯基甘氨酸衍生物为原料，在可见光催化下环合脱氢合成2取代苯并恶唑甲酸酯(甲酰胺)类化合物的方法(Adv.Synth.Catal.2021,36,2568-2572)。然而，上述方法存在着较多不足，如使用金属催化剂、氧化剂、反应条件苛刻、三废量较大等。因此，开发高效、清洁、廉价的2-取代苯并恶唑衍生物合成方法具有极其重要的意义。

在过去的几十年，电化学合成取得了相当大的进展，成为新药开发的强有力手段。因此，通过电化学合成2-取代苯并恶唑衍生物是较为高效简洁廉价的方法。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种2-取代苯并恶唑衍生物的电化学合成方法，本发明所限定的方法无需使用金属催化剂、氧化剂等，仅使用电进行催化脱氢氧化，更加绿色环保；其具有原料易得、操作简单、反应温和等特点，有较大的实施价值和社会经济效益。

为了解决上述技术问题，本发明采用了下述技术方案：

一种2-取代苯并恶唑衍生物的电化学合成方法，向未经分隔的电解槽中，依次加入如式(II)所示的邻羟基苯胺类衍生物、电解质、添加剂和有机溶剂，随后将电极的正极和负极分别插入到反应溶液中，通恒定电流1～200mA，在10～100℃下搅拌反应1～48小时，反应结束后，经柱层析分离，得到如式(I)所示的2-取代苯并恶唑衍生物；

其反应通式如下：

式(I)、(Ⅱ)中，R¹选自氢、烷基、烷氧基、卤素、酯基、氰基；R²选自烷基、环烷基、芳基；X选自氧、氮原子。

作为本方案的进一步改进，电解质为四丁基四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基高氯酸铵、碘化铵、碘化钾、碘化钠、中的一种或多种。