[发明专利]一种达格列净的制备方法

说明书

本发明涉及一种达格列净的制备方法，本发明中以化合物1为原料与丁基锂在有机溶剂中低温反应,加入化合物2进行一系列的反应制成纯度较高的化合物3，化合物3再与硅烷及三氟化硼乙酸或三氟化硼乙醚反应制得化合物4，避免繁琐的反应过程，提高原料的利用率和产物的纯度。本发明制备的达格列净精的方法，操作简单、产品的转化率高，高达99％，且杂质少，获得的产品纯度高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物的合成技术领域，具体指一种达格列净的制备方法。

背景技术

达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。它是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物,于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市,是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。FDA于2014年1月8日宣布,批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。

肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过180g的葡萄糖,几乎全部的葡萄糖在肾小管被重吸收，该过程由钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)实现。SGLT2是一种低亲和力高容量的转运载体,在肾小管近曲小管细胞刷状缘近S1段特异表达，介导了90％滤过葡萄糖的重吸收。达格列净选择性和强效地抑制SGLT2,阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖在尿液中的排泄,从而降低血糖,这种降糖机制不依赖胰岛素的作用。

达格列净是一种SGLT2抑制剂,可用于治疗或延缓糖尿病的发作或进展,包括糖尿病并发症例如视网膜病、神经病、肾病和延迟性伤口愈合,以及相关疾病如胰岛素抗性和葡萄糖体内平衡受损(IGH)、高血糖症、高胰岛素血症、高血脂肪酸或甘油水平、肥胖、高脂血症包括高甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化及相关疾病,以及用于提高高密度脂质水平。

达格列净的结构式如下所示:

现有的达格列净的合成方法主要有以下方法：

专利US7932379、US6515117及US7919598，可总结为以下路线：

该合成路线较长，不利于工业放大；在制备达格列净时，需要使用2-丁炔-1,4二醇对化合物进行精制，降低了产品的收率，因此需要提供缩短步骤的操作，提高产品的收率。

Lemaire等人报道了通过2,3,4,6-0-四特戊酰基-a-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过偶联反应制得重要中间体，再对中间体进行水解即可得到达格列净。其中，所用四特戊酰基化合物具有恶臭，且后处理复杂，对环境危害较大。

国际专利WO2010022313报道了另一条达格列净的合成工艺。通过2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯通过加成、脱甲氧基步骤得到达格列净粗品，再与L-脯氨酸共晶纯化，再游离出达格列净纯品。

该实验步骤较长，工艺繁琐，杂质较多，产物纯度不高，路线总收率低，不易精制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种达格列净的制备方法，其中得到的中间化合物3易于精制，纯度高；制备达格列净的操作简单，转化率高，且杂质较小，适用于工业化生产。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种达格列净的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物3的制备

以化合物1为原料，在有机溶剂中反应，在氮气保护下，-70℃至-90℃，滴加丁基锂活化化合物1，得反应液1；