[发明专利]一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法，包括以下步骤：将2‑(2‑氟苯甲酰基)丙二腈溶于溶剂中，加入金属催化剂和冰乙酸，抽真空、氢气置换，升温，进行第一次还原反应；反应完毕后，降温，过滤，反应液中加入雷尼镍以及水，抽真空、氢气置换，保温，进行第二次还原反应；反应完毕，过滤，对滤液进行减压浓缩，降温，加入四氢呋喃水溶液，保温，搅拌打浆，过滤，水洗，干燥，得到5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛。本发明以2‑(2‑氟苯甲酰基)丙二腈为原料通过一锅法合成5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛，避免多步中间体的分离过程，减少三废的产生，环境友好，降低成本，有利于工业化规模生产，所得产品收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及化学药物制剂领域，特别涉及一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生，化学名：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，是日本武田(Takeda)研发的钾离子竞争性酸阻滞剂，2014年3月向日本厚生省提交了新药申请，该药具有较强、持久的胃酸分泌抑制作用，同时在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用，该药用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎等的治疗。

5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是富马伏诺拉生的重要中间体，因此开发其合成的新工艺，降低成本，简化操作，提高收率，对实现工业化生产具有重要意义，其结构为：

现有技术中制备化合物I合成方法主要有以下两种：

路线①专利EP2327692报道了化合物I的制备方法，其合成路线如下：

路线②专利WO2010098351也报道了化合物I的制备方法，其合成路线如下：

路线①以邻氟苯乙酮为起始物料，经过溴代、取代缩合、钯碳脱氯、DIBAL还原和氧化后得到化合物I，该步骤路线冗长，反应条件苛刻，且所用试剂价格昂贵。

路线②同样是以邻氟苯乙酮为起始物料，与上述方法不同的是用氰基代替乙酯基，通过雷尼镍还原直接得到了目标产物。该方法虽然步骤有所减少，但是仍然较长。步骤长产生大量的有机溶剂废液，总收率低，成本较高，不利于工业化大生产。

通过两条路线对比可知，路线②虽然降低了反应步骤，但是总体上还是操作步骤多，产生大量的有机溶剂废液，总收率低，成本较高，不利于工业化大生产。

发明内容

为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。

本发明提供的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：

⑴、将2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈溶于溶剂中，加入金属催化剂和冰乙酸，抽真空、氮气置换3次，氢气加压，升温，进行第一次还原反应；

⑵、第一次还原反应完毕后，降温至30℃以下，过滤除去金属催化剂，反应液转入干净的反应釜中，加入雷尼镍以及水，抽真空、氮气置换3次，氢气加压，保温，进行第二次还原反应；

⑶、第二次还原反应完毕后，过滤除去雷尼镍，用四氢呋喃洗涤雷尼镍，对滤液进行减压浓缩至出现大量固体，降温，加入四氢呋喃水溶液，保温，搅拌打浆，过滤，水洗，干燥，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。

本发明的反应路线如下：