[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的柚皮素衍生物及其Ni(II)配合物的制备和应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的柚皮素衍生物及其Ni(II)配合物的制备和应用，所述柚皮素衍生物分子式为C₂₄H₁₉N₃O₄，其配合物分子式为[Ni(C₂₄H₁₉N₃O₄)(C₂₄H₁₈N₃O₄)^‑]·ClO₄·1.5CH₃OH·H₂O。本发明通过MTT法研究了柚皮素‑4‑喹啉腙及其Ni(II)配合物的抗肿瘤活性。结果表明，本发明制备的柚皮素‑4‑喹啉腙衍生物对人胃癌细胞BGC‑823和人肝癌细胞BEL‑7402的增殖均具有抑制作用，与柚皮素本身相比，抑制活性分别提高了2倍、6.5倍，说明本发明柚皮素‑4‑喹啉腙衍生物的抗肿瘤活性比原料药有明显改善。本发明制备的柚皮素‑4‑喹啉腙Ni(II)配合物对BGC‑823和BEL‑7402同样具有明显的抑制作用，且抑制活性明显强于柚皮素本身。因此本发明柚皮素‑4‑喹啉腙衍生物及对应的Ni(II)配合物具有潜在应用价值。

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的柚皮素衍生物及其Ni(II)配合物的制备和应用，属于医药领域。

背景技术

柚皮素是一种广泛存在于自然界中的黄酮类化合物。近年来，柚皮素被发现具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂等多种生物活性，是一种有效、安全、耐受性好、口服可用的天然产物活性成分。但由于柚皮素自身较差的脂溶性和水溶性，导致其生物利用率不高，因此对其进行化学修饰以获得高效、低毒、溶解性好的药物分子一直是众多研究者关注的重点。

目前对柚皮素的结构修饰主要集中在7位、4'位的酚羟基，但在4位羰基部位通过化学反应构筑喹啉腙类抗肿瘤衍生物还未见相关文献报道。喹啉也是具有潜在药理活性的重要氮杂环化合物。据报道，许多喹啉类衍生物都具有良好的抗结核、抗菌、抗HIV、抗疟疾等生物活性。目前，尚未见以柚皮素和肼基喹啉合成柚皮素腙类衍生物的报道，因此对柚皮素-4- 喹啉腙的设计合成和抗肿瘤活性研究具有重要意义。

顺铂类药物于1978年获FDA批准，被称为“抗癌药里的青霉素”，顺铂的发现开辟了无机抗肿瘤药物研究的新领域。铂类抗肿瘤药物在临床上的成功应用，极大推动了金属药物化学的发展。药理学研究表明：金属离子与具有生物活性的有机配体配位后，形成螯合环，能够提升化合物的稳定性，减少药物在血液循环过程中的水解。另外配体本身具有一定的生理活性，在到达肿瘤细胞后，能与金属离子形成协同效应，从而提升抗肿瘤活性。关于金属基抗肿瘤药物，最初的研究大多是以顺铂类药物为代表的铂族金属配合物，但铂族金属配合物存在毒副作用明显、耐药性强等弊端，非铂族过渡金属配合物的构筑开始受到更多的关注。多种过渡金属元素，诸如Cu、Fe、Zn等都是生物体必需的微量元素，是很多生物反应酶的辅助因子，也是重要的抗氧化成分，且有良好的配位能力。本发明合成的柚皮素-4-喹啉腙含有 N、O强配位原子，可以与金属离子螯合形成对应的配合物。本发明以Ni(II)作为中心金属离子，通过溶液中的自组装反应制备结构新颖的NNO型喹啉腙Ni(II)配合物，改变其抗肿瘤活性和抗肿瘤机理，在医药、生物等方面有重要的应用价值。目前，尚未见以本发明合成的柚皮素-4-喹啉腙构筑对应Ni(II)配合物的合成方法，抗肿瘤活性研究也未见相关文献报道。因此，对柚皮素-4-喹啉腙的Ni(II)配合物的抗肿瘤活性研究具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的柚皮素衍生物及其对应的Ni(II)配合物的制备和应用，该衍生物及配合物制备步骤简单，反应条件温和，产率高，且对人胃癌细胞BGC-823和人肝癌细胞BEL-7402的增殖具有明显抑制作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：