[发明专利]一种胍胺类天然产物Crambescin A的合成方法

说明书

本发明公开了一种胍胺类天然产物Crambescin A的合成方法，属于有机合成领域。所述方法是从非手性原料脲、乙酰乙酸甲酯和脂肪醛出发，通过手性磷酸催化不对称Biginelli反应一步构建(+)‑Crambescin A的手性母核结构，随后经C‑C和C‑N偶联成环、氧乙基化、胍基化等3步反应，完成了(+)‑CrambescinA双环胍片段的不对称合成，然后以(+)‑Crambescin A双环胍片段，经3步官能团转化，最终实现了(+)‑Crambescin A的不对称全合成。本发明的合成方法具有原料易得、步骤少、产率高的优点；而且本发明的合成方法底物适应性广，为Crambescin类天然产物的合成提供了一种通用的合成方法，具有广阔应用前景。

技术领域

本发明涉及一种具有多种生物活性的胍胺类天然产物Crambescin A的合成方法，属于化学合成领域，应用于活性天然产物的合成。

背景技术

Crambescidin A是一种从地中海海绵Crambe crambe[Berlinck R.G.S.；raekman，J.C.；Daloze D.；et al.Tetrahedron Lett.1990，31，6531.]或巴哈马海绵Pseudaxinella reticulata[Jamison M T，Molinski T F.J.Nat.Prod.2015，78，557.]中分离得到的胍胺类天然产物，其具有抑制HIV gp120与CD4受体的结合[Patil A.D.；Kumar，N.V.；Kokke W.C.；et al.J.Org.Chem，1995，60，1182.]、阻断钠离子[Nakazaki A.；Nakane.Y.；Ishikawa Y.；et al.Org.Biomol.Chem.2016，14，5304.]和钾离子通道[MartínV.；Vale，C.；Bondu S.；et al.Chem.Res.Toxicol.2013，26，169.]、抑制癌细胞增殖[RoelM.；Rubiolo，J.A.；Ternon E.；et al.Marine Drugs，2015，13，4633.]和抗真菌[Jamison MT，Molinski T F.J.Nat.Prod.2015，78，557.]等广泛的生物活性。

目前Crambescin A及类似物主要是通过生物提取获得，来源非常有限，大大限制了其生物活性研究。想要大量获取此类化合物需通过化学合成方法。然而，Crambescidin A具有独特的双环胍结构，并含有一个手性中心，这些特殊的结构导致此类化合物的不对称合成工作具有很大的挑战性。Crambescidin A的外消旋合成工作已于1993年由BarryB.Snider课题组完成[Snider B B，Shi Z.J.Org.Chem.1993，58，3828.]。随后20年，其全合成研究未见报道，直到2016年，Toshio Nishikawa课题组报道了Crambescin A类似物的不对称全合成工作。课题组以顺式烯炔为起始原料，以不对称环氧化和不对称串联溴环化反应为关键反应构建手性骨架结构，并以此为原料在不同的官能团转化条件下，实现了Crambescin A类似物的不对称全合成，路线设计巧妙。但整个路线涉及多次官能团转化，步骤多达16步，总收率仅为0.9％[Nakazaki A.；Nakane Y.；Ishikawa Y.；etal.Org.Biomol.Chem.2016，14，5304.]。

综上，Toshio Nishikawa课题组报道的方法存在合成路线长，总收率低等缺点，且仅实现了Crambescin A类似物的合成，未实现Crambescin A的全合成。

目前以脂肪醛的不对称Biginelli反应为关键步骤Crambescin A的全合成的路线尚未见报道。

发明内容

本发明的目的要解决合成路线长，总收率低的问题，提供一种胍胺类天然产物Crambescin A的合成方法。通过设计全新的合成路线，以常用试剂为原料，缩短反应步骤，提高反应产率，降低生产成本，高效合成胍胺类天然产物Crambescin A。