[发明专利]一种制备瑞马唑仑的方法

说明书

本发明公开了一种瑞马唑仑的制备方法，属于医药中间体技术领域。从2‑(2‑氨基‑5‑溴‑苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC‑甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑(6)。本发明避免了杂质II的生成，提高了产品的品质；拆分后非所需构型，可继续加入碱进行消旋化，再次进行拆分，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阵痛麻醉药瑞马唑仑的制备方法。

背景技术

瑞马唑仑(Remimazolam)是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA-α受体。在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药物，具有起效快、持续时间短、苏醒快和耐受性良好的特点。瑞马唑仑用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、肝病以及老年患者时具有一定的优势。

苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式获批上市，是用于无痛诊疗镇静、全身麻醉、ICU镇静以及局麻镇静等领域。苯磺酸瑞马唑仑是一种新型的超短效镇静麻醉药物，与其他同类产品相比，苯磺酸瑞马唑仑起效更快，代谢迅速且代谢产物活性低，可以减少药物之间的相互作用。该药物的出现可能会重塑麻醉用药的格局。

WO0069836A1和WO2013029431A1公开了一种苯并二氮杂衍生物及其托西酸盐的制备方法，具体方法如下：该方法在制备化合物4时所用反应物需要在加热回流条件下发生偶合反应，在碱性条件下闭环反应，并且需要加入酸脱保护基Fmoc，产率为55％；在制备化合物6时未进行惰性气体保护反应体系，所用的强碱类去质子化剂为氢化钠，产率仅为37％；反应方程式如下：

在制备式(Ia)所示化合物时所用DMSO、草酰氯和二氯甲烷的加料方式为直接混合，这种方法不利于工业扩大生产。

WO2011032692A1公开了另一种苯并二氮杂衍生物的制备方法，具体方法如下：

该方法在制备化合物D时起始反应物为tBoc-Glu(OMe)-OH，在偶合剂DCC作用下反应得到化合物B，再加入盐酸脱Boc保护基得到化合物C，加入碳酸氢钠环化反应得到化合物D，在去质子化试剂作用下与二吗啉基次膦酰氯反应得到化合物E，与单一构型R-异丙醇胺反应得到F所示化合物，与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)酮(戴斯-马丁氧化剂，Dess-MartinPeriodinane)反应得到化合物G，加入盐酸后环化反应得到化合物Ia；其中，制备化合物F反应所用异丙醇胺为单一R构型，产率为56％，化合物Ia化学纯度为93.91％，采用单一构型R-异丙醇胺反应所得产物纯度较低，因此，有必要改进现有的制备方法。

发明内容

本发明提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的瑞马唑仑的制备方法。该方法中，通过多步反应先得到消旋体，拆分后非所需构型，可继续加入碱进行消旋化，再次进行拆分，从而有利于原料充分利用，解决了拆分另外一种构型浪费的缺点。通过优化制备工艺，该反应过程中副产物在最终步骤前，通过选择合适的溶剂打浆除去，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。

本发明提供的一种瑞马唑仑的制备方法，包括以下步骤：从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC-甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑。