[发明专利]一种制备瑞马唑仑的方法

权利要求书

1.一种瑞马唑仑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC-甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑(6)。

2.根据权利要求1所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于，反应方程式表示为：

3.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第一步缩合中，从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC-甘氨酸缩合得到中间体(2)；所述缩合在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑、硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5-二硝基苯硼酸或(C₆F₅)₃B存在下进行。

4.根据权利要求3所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第一步缩合中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺；所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)与BOC-甘氨酸摩尔比为1：1-1.1。

5.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第二步脱保护/关环中，中间体(2)在酸条件下脱Boc保护，然后碱性条件下关环反应得到中间体(3)。

6.根据权利要求5所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第二步脱保护/关环中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、二氧六环、乙酸乙酯或上述溶剂的任意组合；所述酸选自盐酸、氯化氢或三氟乙酸；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吗啉、N-Me吗啉、四氢吡咯或DBU。

7.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第三步磺酰化/取代中，将中间体(3)和三氟甲磺酸酐发生磺酰化反应，接着与1-氨基-2-丙醇取代反应生成中间体(4)；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；所述中间体(3)、三氟甲磺酸酐与1-氨基-2-丙醇摩尔比为1：1-2：1-2。

8.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第四步氧化关环中，将中间体(4)和戴斯马丁氧化剂在有机溶剂中反应，氧化关环生成中间体(5)；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮中的一种或多种；所述中间体(4)与戴斯马丁氧化剂摩尔比为1：2-4。

9.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第五步加成拆分中，将中间体(5)和丙烯酸甲酯在碱性条件下反应生成瑞马唑仑消旋体，接着采用DBTA/DTTA拆分剂成盐拆分得到瑞马唑仑。

10.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第五步磺加成拆分中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、二氯乙烷、DMSO、DMF中的一种或多种；所述碱选自吗啉、DBU、LDA、t-BuONa或t-BuOK；所述中间体(4)与丙烯酸甲酯摩尔比为1：1.2-2。