[发明专利]一种具有ROS响应的两亲性聚合物自组装胶束的制备方法

说明书

本发明提供了一种具有ROS响应的两亲性聚合物自组装胶束的制备方法。本发明提供的聚合物首先通过丙烯酰氯对分子量为2000的葡聚糖进行改性得到AC‑Dex，再通过开环反应(ROP)制备一定分子量的聚乳酸大分子链转移剂(PLLA‑CTA)，并将其与AC‑Dex进行可逆加成‑断裂链转移聚合(RAFT)形成两亲性聚合物。该聚合物在水中可分别自组装成包载柠檬酸、维生素c、没食子酸的胶束，除具有良好的生物相容性和生物可降解性外，聚乳酸还具有良好的氧化应激敏感性，遇到H₂O₂会发生断裂，聚合物裂解后释放出柠檬酸、维生素c、没食子酸。所以该纳米载体具有很好的氧化应激响应药物释放的特性及潜在的阿尔茨海默症治疗应用前景。

技术领域

本发明涉及这一种ROS响应性的聚乳酸接枝葡聚糖聚合物载药胶束及其制备方法，涉及药物制剂领域以及靶向治疗等，具体涉及药物载体、胶束及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病，其患者具有记忆障碍、功能失用、失认、视空间能力损失以及神经元丢失等症状。目前为止，AD的根源性致病机制还没有找到，只能通过临床药物对其进行短暂的减缓。随着社会的发展，越来越多的人受到AD的侵扰，并且随着预期寿命的增加，AD将会越来越普遍。根据调查数据显示，全球患有AD以及其他形式的痴呆症的总人数达到了约5000万人，其中多数为65岁及以上的老年人，并且预计到2030年AD患病数量可能会翻一番。因此，如何缓解和治疗AD成为了临床治疗上的一个重大难题。

在多种慢性疾病的发病机制中，氧化应激与炎症的相互作用起重要作用。慢性炎症反应持续存在，严重阻碍组织修复以及促进退行性病变(例如AD)。目前市场上存在的AD药物主要分为两类：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，但是其对重度AD患者的治疗存在着明显的不足。通过人们的研究发现氧化应激分子与AD的早期致病原因有关，虽然目前FDA尚未批准的任何AD抗氧化剂疗法，但是抗氧化剂实验疗法在AD的动物模型中取得了令人瞩目的科研成果，这为减缓或治疗AD提供了一种新思路，该种方法存在的低副作用也是人们所期待的。

根据相关文献显示，目前被用于临床治疗的纳米药物化合物主要包括：聚合物基纳米载体、脂基纳米载体和药物偶联物纳米载体等。因此开发更安全、有效的纳米粒子来治疗AD疾病已经成为研究人员研究的重点。在已研发的大多数纳米药物载体都具有一定的缺陷或副作用。例如药物载体不具有特异性靶向定点功能，无法到病变部位释放而降低治疗效果；其不良的生物相容性，在体内的循环性能差等。因此，设计智能药物可控释放药物载体迫在眉睫。

在此基础上，本研究设计一种具有ROS响应性的两亲性聚合物自组装胶束，该胶束对氧化应激敏感，我们制备了具有氧化应激响应(ROS)的聚乳酸接枝葡聚糖两亲聚合物自组装胶束，同时包载了柠檬酸、维生素c、没食子酸。葡聚糖是少数具有良好生物相容性的大分子单体之一，具有优良的生物相容性，对人体没有副作用。聚乳酸及其衍生物对功能基团敏感，在氧化应激(H₂O₂)环境下聚乳酸会被水解，以达到亲疏水组分分离的目的，导致包载的柠檬酸、维生素c、没食子酸被释放。

发明内容

本发明的内容在于建立ROS响应性的聚乳酸接枝葡聚糖两亲聚合物载药胶束及其制备方法，本发明提供的响应性胶束具有良好的生物相容性、生物降解性、价格低廉和氧化应激响应性。

本发明提供的ROS响应性两亲性聚合物自组装胶束是由大分子葡聚糖作为亲水段、聚乳酸为疏水段，在水中自组装成包载柠檬酸、维生素c、没食子酸的胶束。

所述的聚乳酸接枝葡聚糖的两亲聚合物具有式I的结构：

本发明的技术方案如下：

一种ROS响应性的聚乳酸接枝葡聚糖两亲聚合物的合成：