[发明专利]一种含吡啶结构的吡唑类衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了一种含吡啶结构的吡唑类衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用，提供的化合物J‑1063和J‑1048对小鼠肝纤维化指标的影响，通过腹腔注射TAA后，与正常组相比模型组肝纤维化指标水平增加，表明肝脏发生病变，化合物J‑1063和J‑1048的高、低剂量和阳性对照组明显降低肝纤维化指标水平，表明治疗效果显著。本发明采用上述一种含吡啶结构的吡唑类衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用，解决了现有技术中抗肝纤维化药物毒性大、选择性低、易产生耐药性的问题。

技术领域

本发明涉及一类具有转化生长因子β1受体激酶(ALK5)抑制活性的衍生物用途技术领域，尤其是涉及一种含吡啶结构的吡唑类衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用。

背景技术

肝纤维化(hepatic fibrosis)是由致病因素引起的病理生理过程。肝纤维化发生在任何肝损伤的修复和愈合过程中。肝纤维化是慢性肝炎的结果，最终导致肝硬化甚至肝癌(Y Yong,T Bai,YL Yao,et al.Upregulation of SIRT1-AMPK by thymoquinone inhepatic stellate cells ameliorates liver injury,Toxicol.Lett.2016,262,80-91.)。慢性乙型肝炎是高发的常见病，据统计目前全球肝炎病毒(Heptatitis B Virus,HBV)携带者有3.25亿人，我国现有约1.2亿乙型肝炎感染者。据统计，全世界每年有140万慢性肝病患者肝纤维化和肝硬化导致死亡，而我国又是肝病高发国家。因此，积极防治肝纤维化、肝硬化的发生和发展显得尤为重要和紧迫。

近年的研究表明，急、慢性肝损伤都会导致肝纤维化，肝纤维化进一步发展会导致肝硬化、肝功能衰竭及门脉高压或肝癌，最终导致死亡。目前只有肝移植来延续肝癌晚期患者的生命(W Chen,R Zheng,PD Baade,et al.Cancer statistics in China,CA Cancer JClin.2016,66,115-132.)。但是由于捐献器官的数目有限，只有很少一部分人适用。

近几十年来，抗肝纤维化药物研究取得了一定的进展，目前临床上多用中药或中成药进行抗肝纤维化的治疗，这些药物存在毒性大、选择性低、易产生耐药性的缺点。

转化生长因子β(TGF-β)在组织纤维化中起重要作用，如细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)合成、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成、肌成纤维细胞激活等。胶原蛋白(Collagen)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的分泌是判断纤维化程度的主要标志，它们会通过纤维化细胞因子和其细胞内信号通路，调节TGF-β诱导的Smad激活和ROS信号。

TGF-β1是促进肝纤维化最有效的细胞因子，通过促进ECM的产生及沉积，而引起肝纤维化，其中TGF-β1/Smad信号传导通路调节ECM的基因表达是促进ECM生成的重要途径。

TGF-β的信号的传导需要通过两种类型的单跨膜丝氨酸(serine)/苏氨酸(threonine)受体激酶，这两种受体激酶分别为type I受体和type II受体(简称，TβR-I和TβR-II)。当TGF-β与受体结合时，TβR-I(ALK5)受体得以活化，活化的ALK5受体催化一类重要的信号分子Smad2和Smad3蛋白磷酸化，从而与受体分离，接着与共同调节剂Smad4接合成异聚物。这种Smad复合物转移到细胞核内，结合转录因子，调节ECM的基因转录因子的表达，促进ECM的过量生成及沉积，导致肝纤维化的发生。TGF-β信号的过表达导致多种人类疾病的发生，如血液系统恶性肿瘤、乳腺癌和纤维化等。由此可见，抑制ALK5与底物Smad2和Smad3的结合或抑制ALK5对Smad2和Smad3的磷酸化作用，进而阻断TGF-β的信号向细胞核的传导是非常有效的方法。

由于肝纤维化的主要特征是I型胶原蛋白为主的ECM成分过度沉积，故抑制I型胶原蛋白表达是目前抗纤维化治疗的重要策略之一。因此，开发强效地抑制ALK5激酶和胶原沉积的药物，必将在临床上有着良好的应用前景。