[发明专利]一种7-甲氧基多西他赛的制备方法

说明书

本发明涉及一种7‑甲氧基多西他赛的制备方法，在制备方法的步骤S2中，将步骤S1所得IMB‑2用吡啶和乙腈溶清，加入70％氟化氢吡啶，搅拌反应；反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加正己烷旋蒸，得IMB‑3；在步骤S3中将IMB‑3用二氯甲烷溶清，加入1,8‑双二甲氨基萘和分子筛，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应；反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得IMB‑4；之后再经过步骤S4和步骤S5最终得到7‑甲氧基多西他赛；本发明巧妙使用了氟化氢吡啶脱去7位保护基Tes，同时保证了侧链部分不会开环。

技术领域

本发明涉及抗癌药品制备技术领域，尤其涉及一种7-甲氧基多西他赛的制备方法。

背景技术

卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP-6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。

卡巴他赛的杂质有很多，其中有一种杂质，几乎所有合成路线都会涉及到，这种杂质即7-甲氧基多西他赛，这是由于合成工艺中会有部分物料无法同时完成7和10位的甲基化，导致了卡巴他赛前体杂质的产生，最终脱去保护得到7-甲氧基多西他赛。该杂质的性质较为特殊，结构同卡巴他赛类似，在液相色谱中保留时间与卡巴他赛很接近，TLC(薄层色谱法)无法实现7-甲氧基多西他赛和卡巴他赛的分离，这就导致了无法通过柱层析(正相/反相)进行该杂质的分离，因此传统的分离手段是无法获得高纯度7-甲氧基多西他赛的。由于母核中的7位羟基活性强于10位羟基，常见的羟基保护基是无法实现选择性保护10位羟基的，很难设计选择性保护之后再进行7位甲基化以获取目标物。7-甲氧基多西他赛的制备对于原料药的质量控制和质量研究来说非常重要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明公开了一种7-甲氧基多西他赛的制备方法。

本发明所采用的技术方案如下：

一种7-甲氧基多西他赛的制备方法，包括以下步骤：

S1、将IMB-1用甲苯溶清，加入多西侧链酸和4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加N,N’-二环己基碳酰亚胺；反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，重结晶得IMB-2；IMB-1为常见的紫杉醇合成工艺中的中间体，其结构式见制备过程的反应路线。

S2、将步骤S1所得IMB-2用吡啶和乙腈溶清，加入70％氟化氢吡啶(质量百分数)，搅拌反应；反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加正己烷旋蒸，除去吡啶，得IMB-3；

S3、将步骤S2所得IMB-3用二氯甲烷溶清，加入1,8-双二甲氨基萘和分子筛，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应；反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得IMB-4；

S4、将步骤S3所得IMB-4用甲醇溶解，加入对甲苯磺酸，搅拌反应；反应完全后，加入纯化水，析出固体，抽滤，得IMB-5；

S5、将步骤S4所得IMB-5用四氢呋喃溶清，加入碳酸氢钠和30％的双氧水(质量百分数)，搅拌反应；反应完成后，加二氯甲烷萃取，浓缩过柱得7-甲氧基多西他赛；

上述制备过程的反应路线如下：

进一步的，在步骤S1中，多西侧链酸的用量与原料IMB-1的比例为0.85～0.95(W/W)。在本文中，W/W指质量比。

进一步的，在步骤S1中，4-二甲氨基吡啶的用量与原料IMB-1的比例为0.08～0.10(W/W)。

进一步的，在步骤S1中，N,N’-二环己基碳酰亚胺的用量与原料IMB-1的比例为0.50～0.56(W/W)。